专利名称：从牛樟芝萃取的化合物和其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及来自牛樟芝(Antrodia cinnamomea)的化合物；本发明还涉及一种用于治疗或预防C型肝炎病毒(HCV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的组合物或方法。
背景技术：
据估计，全世界约有3%的人口感染C型肝炎病毒。在发展中国家，慢性C型肝炎是造成肝硬化，肝癌和肝移植的主因。C型肝炎病毒的蛋白酶(PIOtease)在成为成熟的病毒前，其需经过病毒非结构多蛋白的切割，因此其是开发抗C型肝炎病毒药剂中引人关注的治疗目标之一(Liu et al. , 2004;Hepatitis C NS3 protease inhibition bypeptidyl-a-ketoamide inhibitors: kinetic mechanism and structure. Arch BiochemBiophys 421:207-216 ;Kakiuchi et al. , 1999 A high throughput assay of thehepatitis C virus nonstructural protein 3serine proteinase. J Virrol 80:77-84)。已知人类免疫缺陷病毒(HIV)是会在人体引起后天免疫缺乏症候群(AIDS)的病毒，本发明即是为了解决AIDS对医学界造成的问题。在没有治疗的情况下，免疫缺陷病毒感染有高度的致命性。事实上，AIDS是人类死亡的主因，在特定区域中，例如撒哈拉以南非洲，至少有10%的成人被认为感染了 HIV，在很多城市中流行率被认为有35%或更高。在美国，估计目前有800，000至900，000人感染HIV，每年约新增40，000例感染。截至2000年12月，美国有超过700，000人感染HIV，58%已死亡。
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中国草药治疗与民俗医学已有数千年的历史，事实上，草药的使用纪录可追朔至西方圣经的时间；然而，直到近年才有科学家开始探讨草药在病毒感染治疗中可能的角色，例如喷瓜(Ecballium elaterium)根的萃取物已被用来治疗C型肝炎与B型肝炎(EP0793964及U. S. Pat. No. 5，648，089)；目前草药医学领域的研究已增加，而许多关于这些草药疗法的效用仍有待去了解。在台湾，牛樟芝的子实体有着很高的价值，其被用来当作解毒剂，以及在治疗腹泻、腹部疼痛、高血压、皮肤痒与肝癌时使用；一些牛樟芝子实体中的生物活性内含物已被分离出，且已被确定为一系列的多醣体、类固醇、三萜与倍半萜内酯(Lin etal.，2007，Factors affecting mycelial biomass and exopolysacharide production insubmerged cultivation of Antrodia cinnamomea using complex media. BioresourceTechnology 98:2511-2517)。先前的研究已从牛樟芝菌丝体分离出五个新的顺丁烯二酸与丁烯二酸衍生物(化合物 1_5) (Nakamura et al.，2004，Five new maleic and succinicacid derivatives from the mycelium of Antrodia comphorata and their cytotoxiceffects on LLC tumor cell line. J Nat Prod 67:46-48)。美国专利第7109232号披露5个由牛樟芝萃取的化合物1_5，以及其用途(如保护肝、抗发炎与抗肿瘤的活性)与制备。PCT公开号第W02009/094807披露10个由牛樟芝萃取的化合物，以及其在治疗或预防C型肝炎病毒感染中的用途。传统上，牛樟芝的子实体已被用在肝癌上((Lin ES, Chen YH. 2007. Factorsaffecting mycelial biomass and exopolysacharide production in submergedcultivation of Antrodia cinnamomea using complex media.BioresourceTechnology 98:2511-2517)。牛樟芝的多醣体已被发现具有保护肝的作用(Hanet al.，2006b，Protective effects of a neutral polysaccharide isolatedfrom the mycelium of Antrodia cinnamomea on Propionibacterium acnes andlipopolysaccharide induced hepatic injury in mice. Chem Pharm Bull54:496_500)与抗 B 型肝炎病毒的活性(Lee et. al.，2002，Antrodia camphorate polysaccharidesexhibit ant1-hepatitis B virus effects. FEMS Microbiol Lett209:63-67);在顺丁烯二酸与丁烯二酸衍生物中，antrodin C (化合物3)在以疮疱丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)与脂多醣处理的小鼠上，其显示具有保护的活性(Nakamura et al.，2004，Five newmaleic and succinic acid derivatives from the mycelium of Antrodia comphorataand their cytotoxic effects on LLC tumor cell line. J Nat Prod 67:46-48)。定量分析显示化合物3在子实体中，其为此类化学物中最丰富的化合物，占子实体干重的约5%(Han et al.，2006a, Protective effects of a neutral polysaccharide isolatedfrom the mycelium of Antrodia cinnamomea on Propionibacterium acnes andlipopolysaccharide induced hepatic injury in mice. Chem Pharm Bull 54:496-500)在研究来自天然资源的抗HCV药物时，从牛樟芝分离出的化合物显示有不同的活性(PCT公开号WO 2009/094807)。活性最高的是化合物I (O. 9 μ g/mL)、化合物3 (2. 9 μ g/mL)，虽然化合物2与其它化合物主要核心结构相同，但化合物2的活性较低，因此本发明以一系列针对抗HCV蛋白酶活性的药物的化合物2衍生物进行测试。同时亦测试一种由牛樟芝新分离出的化合物抗HCV或HIV-1蛋白酶药物。
发明内容
本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐类或前药，
权利要求
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐类或前药，
2.权利要求1的化合物，其中
3.权利要求1的化合物，其中R1为H ;R2选自以下组中组(A)
4.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐类或前药，
5.权利要求4的的化合物，其中所述化合物为
6.一种用于治疗或预防C型肝炎病毒感染的药物组合物，其包含有效剂量的活性成分及药学上可接受载体，所述活性成分选自 (1)如权利要求1的化合物；或 (2)式(II)化合物
7.权利要求6的药物组合物，其中所述活性成分为
8.权利要求6的药物组合物，其中所述活性成分为式(XIV)化合物
9.权利要求8的药物组合物，其中R为
10.一种用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒感染的药物组合物，其包含有效剂量的活性成分及药学上可接受载体，所述活性成分选自 (1)式(II)化合物
11.权利要求10的药物组合物，其中所述活性成分为
12.权利要求10的药物组合物，其中该活性成分为 3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2- 丁烯氧基)苯基]呋喃-2，5- 二酮； 3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮； 3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-1-醇-2，5-二酮； (3R*，4S*)-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷_2，5-二酮；或 (3R*，4R*)-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷_2，5-二酮。
全文摘要
本发明涉及从牛樟芝萃取的化合物；本发明还涉及一种用于治疗或预防C型肝炎病毒(HCV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的组合物或方法。
文档编号A61K31/4015GK103044308SQ201210394888
公开日2013年4月17日 申请日期2012年10月17日 优先权日2011年10月17日
发明者服部征雄, A·埃尔-哈拉韦尼, 水野惠, 许嘉钦 申请人:善笙生物科技股份有限公司