专利名称：苯磷硫胺多晶型体、制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯磷硫胺的多晶型体及利用不同结晶方法制备苯磷硫胺多晶型体的方法，以及其药物组合物在维生素BI缺乏症和代谢相关障碍、精神类多种疾病和紊乱、糖尿病相关并发症、神经退行性等疾病的预防和治疗中的用途，属于药物化学多晶型技术领域。
背景技术：
苯磷硫胺，公开于专利US19623064000， 英文名:S-benzoyIthiamineO-monophosphate 通用名:Benfotiamine, 化学名:S-2-[[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]甲酰氨基]-5_膦酰氧基-2，3-戊烯-3-硫醇苯甲酸酯，分子式C19H23N406PS分子量466.45，结构式如下:
权利要求
1.一种苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为以下晶体的任意一种: A晶型，所述A晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2 Θ角)为11.317°，16.377°，17.874。,18.543° , 19.313° ,20.850° ,21.295° ,24.858° ,25.142° 处有明显的特征吸收峰； B晶型，所述B晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2 Θ角)为11.459°，16.883°，18.644。,20.669° ,21.295° ,22.773° ,24.817° ,25.728° ,27.327° 处有明显的特征吸收峰； C晶型，所述C晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2Θ角)为10.811°，11.338°，14.516。,16.984° ,18.684° , 19.352° ,20.809° ,21.336° ,22.854° 处有明显的特征吸收峰； D晶型，所述D晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2 Θ角)为10.690°，11.033°，14.414。,15.365° ,15.952° ,18.725° ,24.350° ,25.081° ,25.323° 处有明显的特征吸收峰； E晶型，所述E晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2Θ角)为9.334°，11.863°，12.633 °，13.260 °，13.484 °，14.395 °，15.588 °，17.206 °，18.015 °，18.948 °，19.635。,21.276° ,22.025° ,23.703° ,24.352° ,24.938° ,26.314° ,27.023° 处有明显的特征吸收峰。
2.权利要求1所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为A晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2Θ 角)为 11.317°，16.377° ,17.874° ,18.543° ,19.313°，20.850° ,21.295° ,24.858° ,25.142° 处有明显的特征吸收峰。
3.权利要求1所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为B晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2 Θ 角)为 11.459。,16.883° ,18.644° ,20.669。,21.295°， 22.773。,24.817° ,25.728° ,27.327° 处有明显的特征吸收峰。
4.权利要求1所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为C晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2 Θ 角)为 10.811。,11.338° ,14.516° ,16.984° ,18.684°，19.352。,20.809° ,21.336° ,22.854° 处有明显的特征吸收峰。
5.权利要求1所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为D晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2Θ 角)为 10.690。,11.033° ,14.414° ,15.365° ,15.952°，18.725。,24.350° ,25.081° ,25.323° 处有明显的特征吸收峰。
6.权利要求1所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为E晶型苯磷硫胺，其粉末X 射线衍射图谱在衍射角(2Θ 角)为 9.334。,11.863° ,12.633° ,13.260° ,13.484°，14.395 °，15.588 °，17.206 °，18.015 °，18.948 °，19.635 °，21.276 °，22.025 °，23.703。,24.352° ,24.938° ,26.314° ,27.023° 处有明显的特征吸收峰。
7.根据权利要求2所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述晶体为A晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2Θ角)为8.869°，11.317°，13.665°，14.839°，16.377 °，17.874 °，18.543 °，19.313 °，20.850 °，21.295 °，22.853 °，24.858 °，25.142。,27.631° ,28.864°处有明显的特征吸收峰。
8.根据权利要求3所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述晶体为B晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2Θ角)为11.459°，15.122° ,16.883° ,17.693°，.18.644 °，19.271 °，20.669 °，21.295 °，22.773 °，24.817 °，25.728 °，27.327 °，29.128°处有明显的特征吸收峰。
9.根据权利要求4所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述晶体为C晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2 Θ角)为8.889° ,10.811° ,11.338°，13.908°，14.516 °，15.223 °，16.984 °，17.793 °，18.684 °，19.352 °，20.809 °，21.336 °，22.854° ,23.276° ,25.424° ,28.561° ,33.054° 处有明显的特征吸收峰。
10.根据权利要求5所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述晶体为D晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2Θ角)为10.690°，11.033° ,14.414° ,15.365°，15.952 °，18.725 °，19.310 °，19.797 °，21.032 °，21.256 °，24.350 °，25.081 °，25.323° ,28.318°处有明显的特征吸收峰。
11.根据权利要求6所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述晶体为E晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2Θ角)为9.334°，11.863°，12.633°，13.260°，13.484 °，14.395 °，15.588 °，17.206 °，18.015 °，18.948 °，19.635 °，20.042 °，21.276 °，22.025 °，23.703 °，24.352 °，24.938 °，26.314 °，27.023 °，30.828 °，32.083°处有明显的特征吸收峰。
12.根据权利要求7所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述A晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与
图1a—致。
13.根据权利要求8所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述B晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图2a —致。
14.根据权利要求9所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述C晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图3a —致。
15.根据权利要求10所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述D晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图4a —致。
16.根据权利要求11所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述E晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图5a —致。
17.根据权利要求7或12所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述A晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图lb、lc、Id—致。
18.根据权利要求8或13所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述B晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图2b、2c、2d—致。
19.根据权利要求9或14所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述C晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图3b、3c、3d —致。
20.根据权利要求10或15所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述D晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图4b、4c、4d —致。
21.根据权利要求11或16所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述E晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图5b、5c、5d—致。
22.权利要求1所述的苯磷硫胺晶体的制备方法，其特征在于，具体为: 方法1:将E晶型苯磷硫胺原料加入有机溶剂中，混匀，溶解，在25°C缓慢挥发至干，得到A晶型苯磷硫胺；或 方法2:将E晶型苯磷硫胺原料溶解在甲醇与二氯甲烷体积比为1: 3的溶液中，缓慢加入对原料高度不溶的有机溶剂，过滤溶液，固体部分在空气中干燥后，得到A晶型苯磷硫胺；或 方法3:将E晶型苯磷硫胺原料加入有机溶剂中，杂交炉中搅拌平衡至少24h，过滤溶液，固体部分在空气中干燥后，得到B晶型苯磷硫胺；或 方法4:将E晶型苯磷硫胺原料加入有机溶剂中，边搅拌边加热至60°C，直至完全溶解；然后将溶液放入冰浴，同时不断搅拌；过滤后收集沉淀，干燥后，得到C晶型苯磷硫胺； 方法5:将E晶型苯磷硫胺原料加入有机溶剂中，用搅拌子搅拌平衡至少24h，过滤溶液，固体部分在空气中干燥后，得到D晶型苯磷硫胺。
23.根据权利要求22所述的苯磷硫胺晶体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷和甲基叔丁基醚中的任意一种或几种的混合物。
24.一种药物组合物，其特征在于，包含药物有效剂量的权利要求1-13中任意一项所述的苯磷硫胺晶体及其药学可接受的赋形剂。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述的赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂在内的其中一种或几种。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂为包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化酶、硫酸钙在内的任意一种或几种的混合物。
27.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述的崩解剂包括羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素在内的任意一种或几种。
28.根据权利要求2 5所述的药物组合物，其特征在于，所述的粘合剂包括聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆在内的任意一种或几种。
29.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙在内的任意一种或几种。
30.权利要求1-21中任意一项所述苯磷硫胺晶体在制备治疗维生素BI缺乏症和代谢相关障碍、精神类多种疾病和紊乱、糖尿病相关并发症、神经退行性疾病的药物中的应用。
31.根据权利要求30所述的苯磷硫胺晶体在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、血管性痴呆及精神障碍。
全文摘要
本发明公开了苯磷硫胺多晶型体、制备方法及其应用。所述的苯磷硫胺晶型为A晶型苯磷硫胺、B晶型苯磷硫胺、C晶型苯磷硫胺、D晶型苯磷硫胺或E晶型苯磷硫胺，它们在X射线粉末衍射图、DSC晶体、红外光谱、拉曼光谱和制备方法的不同。本发明还提供了上述苯磷硫胺多晶型体在制备治疗维生素B1缺乏症和代谢相关障碍、精神类多种疾病和紊乱、糖尿病相关并发症、神经退行性疾病的药物中的应用。本发明通过不同合成工艺来纯化出不同晶型苯磷硫胺，在不同溶剂配比结晶形式下可以分别转为A、B、C、D、E晶型。本发明中的各种晶体类型基本上纯的结晶形式。本发明不仅提供了苯磷硫胺的新晶型形式，还提供了其溶剂合物，尤其水合物。
文档编号A61P3/00GK103113405SQ20121039555
公开日2013年5月22日 申请日期2012年10月17日 优先权日2012年10月17日
发明者钟春玖, 何银华, 梅雪峰, 张寰 申请人:上海日馨生物科技有限公司