专利名称：一种治疗痛经的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗痛经的药物组合物，属药物领域。
背景技术：
痛经(dysmenorrhea)，是指经期前后或行经期间，出现下腹部痉挛性疼痛，并有全身不适，严重影响日常生活者，分原发性和继发性两种。经过详细妇科临床检查未能发现盆腔器官有明显异常者，称原发性痛经，也称功能性痛经。继发性痛经则指生殖器官有明显病变者，如子宫内膜异位症、盆腔炎、肿瘤等。原发性痛经〔Primary Dysmenorrhea)属月经病范畴,指生埴器官无明显器质性病变，经行前后或行经期间下腹疼痛，甚至连及腰骸、坠胀感，有时伴有头晕或恶心呕吐，严重 者可见面色苍白、周身冷汗出、手足厥冷、剧痛昏倒等危象。原发性痛经好发于15-25岁，其发病率呈逐年升高的趋势，流行病学研究表明，我国发病率为50. 06% — 76. 36%，国外最高 达95%，是青春期常见病、多发病。随年龄增长及结婚以后痛经逐渐减轻，妊娠及分娩后消失。现代医学认为原发性痛经病因病机可能与子宫异常收缩及内分泌因素有关，激素失调、子宫内膜、肌层和经血前列腺素(Prosta-glandins, PG)、加压素(Vasopressin, AVP)、内皮素-1 (Endothelin-l,ET_l)、催产素(oxytocin, 0T)、|丐(calcium, Ca)含量过高，β 一内ロ非肽(β -endorphins, β_ΕΡ)、一氧化氮(Nitric oxide, NO)水平降低等原因有关。西医在原发性痛经治疗上，主要采用ロ服药物、物理、手术等治疗措施对症处理，而以ロ服非留体抗炎药及避孕药物为主。其中非留体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatory drugs, NSAID)自20世纪70年代以来,广泛用于治疗原发性痛经,成为治疗原发性痛经的ー线药物。但因其副作用多，且只能起到止痛作用，不能从根本上治疗疼痛，需长期服药，随着用药时间的増加易降低患者对药物的敏感性，产生耐药性而降低疗效。消化道症状是NSAIDs最主要的不良反应，从无症状到消化不良、腹痛、溃疡、出血至穿孔等；其次为肝肾损害、皮疹、中枢症状等。此外，除复方丹參滴丸以外的其他NSAIDs，可能増加心血管血栓事件的发生。近年来国外有研究表明长期服用布洛芬等NSAID药物可能增加妇女乳腺癌风险。ロ服避孕药对原发性痛经患者有效率高达90%，但此类药物对机体代谢有明显的影响，常引起月经紊乱，因此具有更多的不良反应。中医学把原发性痛经的病因归为寒、热、虚、实四端，四者或単独成因或复合成因，或互为因果，最終导致冲任失调，不通则痛或不荣则痛，引起痛经的发生，其中不通则痛临床常见。由于本病病程较长、易反复，加之临床辨证分型多种多样，中药汤剂给患者带来了诸多不便。为此，探索临床疗效好，疗程短，易被广大患者接受的中成药具有重要的临床价值。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种治疗痛经的药物组合物，本发明的另ー技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。
本发明提供了一种治疗痛经的药物组合物，它含有下述重量配比的原料药制备而成的制剂柴胡70-210 份、白芍 140-420 份、枳壳 70-210份、丹參 70-210 份、乳香42. 5-127. 5份、甘草 43. 5-130. 5 份、没药 42. 5-127. 5 份。进ー步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂柴胡105-175 份、白芍 210-350 份、枳壳 105-175 份、丹參 105-175 份、乳香 64-106份、甘草65-109份、没药64-106份。更进ー步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂柴胡140份、白芍280份、枳壳140份、丹參140份、乳香85份、甘草87份、没药85份。
其中，所述的乳香、没药为醋制乳香、醋制没药或炒乳香、没药。所述的柴胡为醋炒柴胡；所述的柴胡来源于竹叶柴胡竹叶柴胡为伞形科植物膜缘柴胡Bupleurummarginatum Wall, ex DC.、马尾柴古月 Bupieurummicrocephalum Diels.、马尔康柴古月 Eupleurum malconense Shan et Y. Li 或小柴古月 Bupleurum tenue Buch. -Ham.ex D. Don的干燥全草；或来源于伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.或狭叶柴胡Bupleurumscorzonerifolium Willd.的干媒根。本发明药物组合物是由柴胡、白芍、枳壳、丹參、乳香、甘草、没药的原生药粉或水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。其中，所述的制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剤、ロ服液。所述的胶囊剂中每粒含苟药苷不得少于2. 50mg。本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤a、称取原料药；b、枳壳、乳香、没药采用水蒸气蒸馏法收集挥发油，蒸馏后的水溶液收集备用，药渣备用；C、将b步骤的挥加油加入以环糊精包合，环糊精与油的重量配比为6-10 :1，包合物备用；d、丹參加入60%_80%的こ醇回流提取，滤过，滤液回收こ醇并浓缩成清膏，药渣备用；e、将b、d步骤的药渣与柴胡、白芍、甘草加水煎煮，滤过，滤液与b步骤蒸馏后的水溶液混合浓缩，加入d步骤的清膏、c步骤的β -环糊精包合物，混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。其中，d步骤所述的β-环糊精油比例为10:1，包合条件为包合温度60°C，包合时间2h ；e步骤所述的こ醇浓度为60%。本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗痛经的药物中的用途。进ー步优选地，所述的药物是治疗肝郁血瘀型痛经的药物。进ー步优选地，所述的药物是治疗原发性痛经的药物。其中，所述的药物是具有镇痛、抗炎，活血化瘀作用，具有调节子宮内膜组织前列腺素、N0、ET-1的分泌，増加外周血清β_内啡肽含量达到缓解疼痛的作用的药物。
据“月节律”气血盈亏变化，女性经前、经期冲任气血由盛而满、由满而溢、由实而虚，气血变化急骤，易失和调，“经欲行而肝不应，则拂其气而痛生。”若素多抑郁，再伤于情怀，令肝气拂郁，气郁不舒，血海气机不利，肝郁血瘀，经血不畅，胞膜瘀阻，不通则痛而发为痛经。本发明药物原料药全方以养血益肝、行气助血、祛瘀止痛为法则，方中醋炒柴胡轻升疏达肝气；积壳苦降理气行滞，一升一降调达疏理气机；白苟柔肝养阴，甘草缓急，ニ药合用缓急止痛；丹參活血化瘀，通络止痛，兼以养血；配伍乳香、没药增强活血行气，化瘀定痛之效。本药入肝经血分，能通 肝经聚血而理冲任，化瘀血而不伤新血，逐瘀通经而不伤正气。诸药合用疏肝养血、活血止痛，养血以益肝体，行气以助其用，更以活血之品祛其瘀，排其阻，使气顺血通而痛自除，共奏未痛先防、既痛防变之效。该方药简效佳，每年诊治原发性痛经肝郁血瘀型患者I万余例，病员反映效佳。本发明药物疏肝养血、活血止痛，养血以益肝体，行气以助其用，更以活血之品祛其瘀，排其阻，使气顺血通而痛自除，共奏未痛先防、既痛防变之效，用于治疗肝郁血瘀型痛经，疗效肯定，药效明显。
图I正常组大鼠子宮内膜组织HE染色x200图2痛经模型组大鼠子宮内膜组织HE染色x200图3本发明药物胶囊组大鼠子宮内膜组织HE染色x200
图4田七痛经胶囊组大鼠子宮内膜组织HE染色X200图5正常组大鼠子宮内膜组织的PGF2a表达(免疫组化x200)图6痛经模型组大鼠子宮内膜组PGF2a表达(免疫组化x200)图7本发明药物胶囊组大鼠子宮内膜组织PGF2a表达(免疫组化x200)图8田七痛经胶囊组大鼠子宮内膜组织PGF2a表达(免疫组化x200)图9正常组大鼠子宮内膜组织PGE2的表达(免疫组化x200)图10痛经模型组大鼠子宮内膜组织PGE2的表达(免疫组化x200)图11本发明药物胶囊组大鼠子宮内膜组织膜组织PGE2的表达(免疫组化x200)图12田七痛经胶囊组大鼠子宮内PGE2的表达(免疫组化x200)
具体实施例方式实施例I本发明药物胶囊剂的制备I、原料药处方柴胡140g白芍280g 枳壳140g丹參140g乳香(制)85g 甘草87g 没药(制)85g2、制法以上七味，枳壳、乳香(制)、没药(制)加10倍量水，水蒸气蒸馏6小时，收集挥发油备用，蒸馏后的水溶液另器收集，挥发油以β-环糊精油=10 I在60°C下包合2小吋，包合物备用；丹參加6倍量60%的こ醇回流提取三次，每次I小时，滤过，滤液回收こ醇并浓缩成清膏；丹參、枳壳、乳香(制)、没药(制)药渣与竹叶柴胡、白芍、甘草加10倍量水煎煮三次，毎次I小时，滤过，滤液与蒸馏液减压浓缩至适量，加入上述清膏，继续浓缩至相对密度为I. 25 1.35 (60°C)稠膏，干燥，粉碎，加入β -环糊精包合物，混匀，制粒，整粒，分装，即得，制备成1000粒胶囊剂。本发明药物原料药分别来源于柴胡竹叶柴胡竹叶柴胡为伞形科植物膜缘柴胡Bupleurum marginatumffall.ex DC.、马尾柴古月 Bupleurum microcephalum Diels.、马小康柴古月 Bupleurum malconenseShan et Y. Li或小柴胡Bupleurum tenue Buch. -Ham. ex D. Don的干燥全草；或来源于伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.或狭叶柴胡Bupleurum scorzonerifolium Willd.的干燥根。白巧白苟为毛莨科植物苟药Paeonia lactiflora Pali.的干燥根。积壳积壳为芸香科植物酸橙Citrus aurantium L.及其栽培变种的未成熟果实。丹參丹參为唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖。乳香(制)为橄榄科植物卡氏乳香树Boswellia carterii Birdw.及其同属植物皮部渗出的油胶树脂。没药(制)没药为橄榄科植物没药树Commiphora myrrhaEngl. (C. moImoI Engl.)或其他同属植物茎干皮部滲出的油胶树脂。甘草甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、账果甘草G. inf IataBat.或光果甘草(欧甘草)G. glabra L.的根和根茎。实施例2本发明药物片剂的制备取原料药竹叶柴胡210g、白芍420g、枳壳210g、丹參210g、乳香(制)127. 5g、甘草130. 5g、没药(制)127. 5g,直接打粉，加入硬脂酸镁，压片，得片剂。实施例3本发明药物ロ服液制备取原料药竹叶柴胡70g、白芍140g、枳壳70g、丹參70g、乳香(制)42.5g、甘草43. 5g、没药(制)42. 5g，按实施例I的方法提取，加入矫味剂，得ロ服液。实施例4本发明药物胶囊剂的制备取实施例I的原料药，丹參、乳香、没药粉碎成细粉，过筛，混匀，备用；枳壳加水蒸馏提取挥发油，备用；药渣与其余柴胡等三味，加水煎煮提取，合井水煎液，滤过，滤液浓缩为稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，喷入上述挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。实施例5本发明药物片剂的制备取实施例I的原料药，丹參、乳香、没药粉碎成细粉，过筛，混匀，备用；枳壳加水蒸馏提取挥发油，备用；药渣与其余柴胡等三味，加水煎煮提取，合井水煎液，滤过，滤液浓缩为稠膏，加入上述细粉及适量的辅料，混匀，制粒，干燥，加入助流剂适量，喷入上述挥发油，混匀，压片，制成1000片，即得。实施例6本发明药物合剂的制备以上七味，枳壳加水蒸馏提取芳香水200ml，备用；药渣与其余柴胡等六味，加水煎煮提取三次，合井水煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为I. 05 I. 10 (40 50°C)的清膏，加こ醇醇沉，静置，取上清液，回收こ醇至无醇味，加入防腐剤，煮沸，混匀，加入上述芳香水，加纯化水至1000ml，混匀，分装，即得。
实施例7本发明药物的制备エ艺筛选试验
I、提取エ艺研究I. I、枳壳、乳香(制)、没药(制)挥发油提取エ艺研究I)吸水率的考察称取适量药材置烧杯中称重，加水浸没药材并浸泡至透心后滤去多余的水，量取，计算。按处方比例称取枳壳、乳香(制)、没药(制)共310g (三份)，加水10倍量，浸泡24小时，直至透心，滤过，测得吸水率为207%。2)浸泡与提取时间的考察按处方比例称取枳壳、乳香(制)、没药(制)共155g，共两组，均加8倍量水，ー组浸泡12h，另ー组不浸泡。在相同条件下蒸馏提取8h，參照2005版药典一部附录XD挥发油测定法测定挥发油提取量，试验结果见表2。
表2浸泡与提取时间的考察
时间(h) 1 2345678
浸 且φ
；ヒ、0.90 I 55I 85 つ 2U バO 2.50 2 60 2.60
里べmi)
3、三又ノ包,11 U h D 丄 Uu丄か I. 80 ^ iU 一 40 2.50 2 5S
收 S (ml)由表可知，浸泡与否对挥发油总收量影响不大，7h后两组收量差异不大，提取6h后挥发油收量达90%以上。因此，以药材不浸泡，药材提取时间为6h为宜。3)加水量的考察按处方比例称取枳壳、制乳香、制没药共155g，共6份，分别加入6、8、10、12、14、16
倍水，在相同条件下蒸馏提取6小时，收集挥发油。试验结果见表3。表3加水量的考察
加水iit (.倍)6810P1416收油讀
,2.30 2.55 2.85 3.00 3.102.60
_( HU ) _由表3可知，加水量对挥发油收量有一定影响，加水10倍、12倍、14倍挥发油量差异不大。故水量以10倍量较合适。4)验证试验按处方比例称取枳壳、乳香(制)、没药(制)共155g，共3份，分别加入10倍水，在相同条件下蒸馏提取6小吋，重复三次试验，收集挥发油。试验结果见表4。 表4挥发油提取验证试验结果
「_21 _实验号_I_2_3_平均值 ■
_味油量(nil) _2. 75_ 2. 70 _2. 85 _2. 77 _由表4可知，验证结果与实验结果相接近，说明该提取条件稳定可行，由此，枳売、乳香(制)、没药(制)提取挥发油的条件应为加水10倍量，不浸泡，提取6小吋。I. 2、枳壳、乳香(制)和没药(制)挥发油β -环糊精包合エ艺研究I)包合方法选择挥发油包合常用方法有研磨法、超声法和搅拌法，选用β -环糊精加入量，挥发油加入量，包合时间，冷藏时间和烘干时间、温度相同，计算其包合率和收得率，见表5。
包合率=-也1^物_細、0*量(g)- J00%
挥发油的投入量(g)x空Cj冋收率
收得率=_包1^勿麗(き)_χ!00%
夕-环糊精投入量(g) +挥发油投入量(g)包合物中实际含油量的测定取包合物约10g，精密称定，置圆底烧瓶中，加入蒸馏水200ml，连接挥发油提取器，按《中国药典》2005年版一部附录XD挥发油測定法測定，加热煮沸至油量不再增加时，停止加热，放置30min后读取挥发油量。 挥发油空白回收率測定精密量取挥发油2ml，置圆底烧瓶中，加入200ml蒸馏水，水蒸气蒸馏提取挥发油，至油量不再增加时停止加热，测得回收油I. 9ml，故空白回收率为I. 9/2. 0=95. 0%。表5不同包合方法包合情况表
_包合方法_包合率_收得率_
Mcj92l研磨法44.27%49.96%
超声法44.27%48.21%
撹拌法77.48°/i72.65%由上表可知，搅拌法比研磨法、超声法的包合率和收得率都高，所以采用搅拌法进行β-环糊精包合エ艺正交实验考察考察，结果为β-环糊精油比例10:1，包合温度60°C，包合时间2h。根据此条件进行重复性验证实验。取挥发油2ml，按正交实验优选的包合エ艺进行重复性验证实验，实验结果见表6。表6 β -环糊精包合エ艺重复性验证实验结果
片安包合率 W.+,.,估 RSD 收得率 vRSD
力案头レ—リ (%) 干料祖 (Ο/ο)(%)(Ο/ο)197.6871.57
A3B3C2 298.48 97.37 1.32 74.50 72.48 2.42
395.9671.36从重复性验证实验结果可见，正交优选エ艺即环糊精油比例10:1于60°C恒温搅拌2h，确为最佳包合エ艺条件，该包合エ艺包合率、收得率稳定，重复性好，可见该包合エ艺是合理、可行的。I. 3、丹參醇提取エ艺研究丹參为臣药，其主要酯溶性成分为丹參酮II A等，为了保证丹參脂溶性成分能尽可能的提取出来，故选用こ醇回流法提取。I)正交实验设计采用こ醇浓度、こ醇用量、提取时间和提取次数为考察因素，以丹參酮II A含量为评价指标，采用正交设计优选丹參回流提取最佳条件。因素水平设计见表7。表7因素水平表
权利要求
1.一种治疗痛经的药物组合物，其特征在于它含有下述重量配比的原料药制备而成的制剂 柴胡70-210份、白芍140-420份、枳壳70-210份、丹參70-210份、乳香42. 5-127. 5份、甘草 43. 5-130. 5 份、没药 42. 5-127. 5 份。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂 柴胡105-175份、白芍210-350份、枳壳105-175份、丹參105-175份、乳香64-106份、甘草65-109份、没药64-106份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂 柴胡140份、白芍280份、枳壳140份、丹參140份、乳香85份、甘草87份、没药85份。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在干所述的乳香、没药为醋制乳香、醋制没药或炒乳香、没药；所述的柴胡为醋炒柴胡；所述的柴胡来源于竹叶柴胡，为伞形科植物膜缘柴胡Bupleurummarginatum Wall, ex DC.、马尾柴胡Bupleurum microcephalum Diels.、马尔康柴古月 Bupleurum maiconenseShan et Y. Li 或小柴胡Bupleurum tenueBuch. -Ham. ex D. Don的干燥全草；或来源于伞形科植物柴胡Bupleurumchinense DC.或狭叶柴古月 Bupleurum scorzonerifolium Willd.的干燥根。
5.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于它是由柴胡、白芍、枳壳、丹參、乳香、甘草、没药的原生药粉或水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、ロ服液。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的胶囊剂中每粒含芍药苷不得少于2. 50mg。
8.ー种制备权利要求2或3所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤 a、称取原料药； b、枳壳、乳香、没药采用水蒸气蒸馏法收集挥发油，蒸馏后的水溶液收集备用，药渣备用； C、将b步骤的挥加油以β-环糊精包合，环糊精与油的重量配比为6-10 :1，包合物备用； d、丹參加入60%-80%v/v的こ醇回流提取，滤过，滤液回收こ醇并浓缩成清膏，药渣备用； e、将b、d步骤的药渣与柴胡、白芍、甘草加水煎煮，滤过，滤液与b步骤蒸馏后的水溶液混合浓缩，加入d步骤的清膏、c步骤的β -环糊精包合物，混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在干d步骤所述的β-环糊精油比例为10:1，包合条件为包合温度60°C，包合时间2h ；e步骤所述的こ醇浓度为60%v/vo
10.权利要求1-7任意一项所述的药物组合物在制备治疗痛经的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于所述的药物是治疗肝郁血瘀型痛经的药物。
12.根据权利要求10所述的用途，其特征在于所述的药物是治疗原发性痛经的药物。
13.根据权利要求10所述的用途，其特征在于所述的药物是具有镇痛、抗炎，活血化瘀、调节子宮内膜组织前列腺素、ΝΟ、ΕΤ-1的分泌或増加外周血清β_内啡肽含量达到缓解疼痛的作用的药物。
全文摘要
本发明提供了一种治疗痛经的药物组合物，它含有下述重量配比的原料药制备而成的制剂柴胡70-210份、白芍140-420份、枳壳70-210份、丹参70-210份、乳香42.5-127.5份、甘草43.5-130.5份、没药42.5-127.5份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物疏肝养血、活血止痛，养血以益肝体，行气以助其用，更以活血之品祛其瘀，排其阻，使气顺血通而痛自除，共奏未痛先防、既痛防变之效，用于治疗肝郁血瘀型痛经，疗效肯定，药效明显。
文档编号A61P29/00GK102861159SQ201210397748
公开日2013年1月9日 申请日期2012年10月19日 优先权日2012年10月19日
发明者曾倩, 郑琰, 李涓, 徐晓娟, 李健琼 申请人:成都中医药大学附属医院