专利名称：一种治疗心脑血管疾病复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病复方制剂，具体涉及一种含有胆固醇吸收抑制齐IJ、3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂和钙离子拮抗剂的降压降脂作用的复方制剂。
背景技术：
心脑血管疾病是21世纪威胁人类生命的主要因素，心脑血管病死亡占我国慢性病死因的40.8%。心脑血管疾病本质上都是血管病变。高血压是危害人类健康最常见的心血管疾病之一，近年来，随着生活水平的提高，我国高血压患病率呈明显上升趋势，现已成为世界上高血压危害最严重的国家。糖尿病发病率也逐年升高，二者合并加重了靶器官的损害，是导致冠心病、脑卒中、充血性心力衰竭、肾功能衰竭等疾病的主要危险因素。II型糖尿病患者当中，大约40%飞0%存在不同程度脂代谢异常，许多高血压病人也伴有脂质代谢紊乱，而脂代谢紊乱是造成动脉粥样硬化的主要因素，动脉硬化是大血管疾病的基础。目前认为TG、LDL-C是形成动脉粥样硬化的主要因素，在II型糖尿病大血管病变中起重要作用。依折麦布，化学名称为1- (4-氟苯基)-3 (R)-[3-(4-氟苯基)-3 (S)-羟丙基]-4(S)-(4-轻苯基)-2-氮杂环丁酮，由先灵德雅(Schering-Plough)公司和默克(Merck)公司共同研制开发的选择性胆固醇吸收抑制剂，是一类能选择性抑制肠道对胆固醇及相关植物留醇吸收的化合物，但不影响其他脂类和脂溶性维生素在小肠的吸收。其作用机理与其它类型的降胆固醇制剂不同，它不抑制肝脏的胆固醇合成，也不增加胆汁酸的分泌，它作用于小肠细胞的刷状缘，抑制食物和胆汁中的胆固醇和植物留醇在小肠的吸收，致小肠胆固醇转运入肝脏的量减少`。这减少了肝脏胆固醇储存量，增加血液中胆固醇的清除率，从而降低血浆胆固醇水平。依折麦布的作用特点是:口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一步阻止胆固醇的吸收。依折麦布与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。依折麦布的半衰期为22小时，每天服用10mg，可以抑制胆固醇吸收平均达54%，可使LDL-C降低18%左右。他汀类作为调节脂类代谢的药物已被广泛应用于心血管疾病的治疗和预防。他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，可特异性、竞争性地抑制胆固醇生物合成的限速酶，从而降低血浆胆固醇水平。他汀可以降低血浆胆固醇和三酰甘油的含量，预防冠状动脉粥样硬化，保护缺血心肌，降低心肌损伤。除此之外，他汀类药物还能够改善内皮功能、防治动脉粥样硬化形成，稳定粥样硬化斑块，减轻炎症和血栓形成。氨氯地平(Amlodipine)为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，是临床常用的长效抗高血压药。本品对血管选择性强，可舒张冠状血管和周围血管，增加冠状动脉血流量，降低血压。氨氯地平在胃肠道吸收缓慢，达峰时间为6 8h，生物利用度为649Γ80%，每日给药I次，24h持续降血压、它的降压效果是比较平稳的，并且这种效果与它的剂量有直接的关系。本药主要经肝脏代谢，肾脏排泄，消除半衰期为35飞Oh ;与血浆蛋白结合率为97%，不能经血液透析清除。氨氯地平不良反应少，主要为头晕、嗜睡、心悸和踝部水肿等，多能耐受或自行消失。随剂量增大，药物的扩张血管作用增强。氨氯地平作为一线降压药在临床上广泛应用，并取得较好疗效，但仅侧重于降压药物治疗并不能减低心血管事件发生的风险。随着医学的发展，人们逐渐认识到高血脂是诱发冠心病和高血压的主要危险因素之一。近年来研究表明，降压结合降脂治疗既能使药效发挥协同作用，增进疗效，减少用药剂量进而减轻副作用。氨氯地平和他汀类药物联合，用于治疗高脂血症、动脉粥样硬化、高血压及心血管病等的复方降压制剂有很多上市品种，如:氨氯地平阿托伐他汀钙片(苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀)、Caduet (苯磺酸氨氯地平+阿伐他汀钙)等。而另一种类型的复方制剂，VYT0RIN——依折麦布与辛伐他汀，用于治疗高胆固醇血症、高脂血症，2004年经美国FDA批准上市，至今已在超过40个国家广泛应用。由于年龄、病程、对疾病认识等方面的不同，高血压患者很少能够坚持服用I种或I种以上降血压药、降血脂药，服药依从性普遍较差。在一份调查中，对中青年原发性高血压病患者治疗依从性进行考察，结果70%以上的患者依从性较差。而复方减压降脂药物无疑能够显著提高患者的服药依从性。
本发明提供了一种含有胆固醇吸收抑制剂、他汀类和钙离子拮抗剂类的复方制剂及其制备方法和该复方在治疗及预防诸如:高血压、糖尿病、心绞痛、冠心病、动脉粥样硬化、合并高血压和高脂血症等的心脑血管疾病方面的作用。
发明内容
本发明目的在于提供一种治疗心脑血管疾病复方制剂，该复方制剂包含胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和钙离子拮抗剂，具有降血压、降低血胆固醇、LDL-C, TG、升高HDL-C的作用，从而用于预防或治疗与心脑血管相关的疾病及适应症:各种原发性和继发性高血压、冠心病、新发糖尿病，心绞痛、动脉粥样硬化、各种家族性或非家族性血脂异常及合并高血压和高脂血症及降低原发性高胆固醇血症患者升高的TC、LDL-C、TG和ApoB水平。本发明复方制剂对多种活性成分进行有效组合，并对活性成分或部分活性成分设置隔离层或/和包衣，且降低了处方中抗氧化剂的使用量，扩大了药物治疗范围，增强了药物稳定性和安全性。同时提高了高血压高血脂患者的服药依从性，一天服用一次，即达到良好效果。所述的胆固醇吸收抑制剂主要为依折麦布。本文所述“依折麦布”如无特殊说明，皆指依折麦布或其立体异构的混合物、其非对映地富含的、非对映地纯的、对映地富含的或对映地纯的异构体，或这类化合物、其混合物或异构体的前药，或所述化合物、混合物、异构体或前药的药学上可接受的盐和其药理学上活性的类似物。由于依折麦布在水中几乎不溶，因此向复方中添加亲水性赋形剂，如多糖类，则有益于药物发挥药效。所述的HMG-CoA还原酶抑制剂即他汀类，包含但不限于:辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、或其加成盐及其内酯体。他汀类抑制剂，如辛伐他汀在水中不溶且极其不稳定，酸、碱、水、光照、氧等都会造成降解，另外，辛伐他汀的活性降解产物辛伐他汀酸可被胃中的酶破坏，因此如何控制辛伐他汀的活性代谢产物在正常波动范围内，防止其突然升高或降低成为我们控制其不良反应发生必须要解决的问题。针对以上问题，可以通过外设隔离层对此类物质进行保护，从而解决稳定性的问题。再者，通过肠溶包衣来也可避免其活性水解产物被胃中的酶破坏，从而增强制剂稳定性和提闻疗效。本发明所述隔离层可以是以缓释制剂常用辅料通过本领域熟知的手法进行的隔离保护抑或是通过另一种活性成分与他汀类抑制剂制备双层片或者单纯包被等形式进行，以下同。所述的钙离子拮抗剂包含但不限于:氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼群地平、贝尼地平、阿雷地平、依拉地平、普拉地平、尼伐地平、巴尼地平、马尼地平、尼莫地平、阿折地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、硝苯地平、依福地平、尼古地平、尼鲁地平、或其加成盐。本复方制剂，将三种活性成分分成两个部分:一部分含有治疗有效量的钙离子拮抗剂和一定量的赋形剂，制成速释部分；一部分含有治疗有效量的胆固醇吸收抑制剂和辛HMG-CoA还原酶抑制剂及一定量的赋形剂，制成缓释部分。两个部分组分可以以颗粒、片剂、微丸等特定形态呈现，以一种稳定并且减小活性成分降解的方法包含于一个可口服的药物剂量单元中。该复方制剂的给药形态可以适当选择，例如，散剂、颗粒剂、干糖浆剂、片剂、胶囊剂和注射剂等均可，这些给药形态能够通过本领域技术人员所公知惯用的制剂方法，将药学容许的载体与复方药物配合而制造。
更具体地说，本发明的复方制剂中含有l_20wt%重量的胆固醇吸收抑制剂；l-80wt%重量的一种HMG-CoA还原酶抑制剂；1_3(^丨％重量的钙离子拮抗剂以及药学上可接受的辅料。每天服用一次，即可达到稳定的降压、降脂效果，有益于患者服药的依从性提高。本发明中，所指活性成分以及辅料在制剂中的百分含量以质量百分比(wt%)形式表示或以质量百分比形式计算。当调制口服用固体制剂时，在添加赋形剂，如粘合剂、崩解剂、填充剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂等之后，能够以常规方法制造片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。这些添加剂使用在该领域中通常使用的物质即可。上述粘合剂可选自淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、明胶、聚乙二醇等。在制剂中用量为0.l-10wt%，优选0.25-1.25wt%。上述崩解剂可选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等。在制剂中用量l_25wt%，优选3-10wt%。上述填充剂可选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、糖粉、糊精、果糖、山梨醇、磷酸氢钙、无机盐等，在制剂中用量为15-85wt%，优选25-60wt%。上述抗氧剂可选自叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、2，6- 二叔丁基对甲酚(BHT)、维生素C、维生素E、茶多酚中的一种或几种。BHA和BHT为常用的抗氧剂，常作为主氧化剂来使用，抗氧化和抑制微生物效果较好，但BHT毒性较大，BHA在动物试验中存在可能致癌风险，对水生生物和藻类也有较大影响。因此，严格控制抗氧剂含量，有益于提高本品安全性。美国FDA批准药物非活性成分数据库(Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products)中规定，BHA 在胶囊制剂中，含量不超过0.08mg，静脉注射液含量不超过0.0005%，薄膜包衣片剂不超过0.4mg。本发明复方制剂中抗氧剂优选为BHA，用量降低至0-0.02%。上述润滑剂可选自硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉。在制剂中用量0.25_4wt%。当调制口服用液体制剂时，添加矫味剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂等，能够以常规方法制造内服液剂、糖浆剂等，使用在该领域中通常使用的物质即可。当调制注射剂时，添加pH调节剂、稳定剂、等张调节剂等，能够以常规方法制造皮下、肌肉和静脉注射剂，使用在该领域中通常使用的物质即可，如:磷酸钠、焦亚硫酸钠、氯化纳等。上述提及的药物辅料并不意图限制本发明。与现有技术相比，本发明复方制剂有以下优点:
(I)本发明所提供的制备方法，操作简单，便于大规模生产。(2)通过外设隔离层，对较易受到酸碱及水分等变化(如胃酸)的影响而减少药效作用的成分进行保护。避免药效损失。(3)本发明所提供的制备工艺，降低了处方中抗氧化剂及常用的致酸剂的使用量，保证了辛伐他汀稳定性的同时，是药物安全性更高。(4)本发明复方制剂具有联合降压降脂效用，有益于心脑血管疾病患者服药依从性。
具体实施例方式以下结合具体实施方式
对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不限制本发明范围。实施例1:依折麦布复方胶囊
(1000 粒配方
权利要求
1.一种心脑血管疾病复方制剂,包含一种胆固醇吸收抑制剂、一种HMG-CoA还原酶抑制剂、一种钙离子拮抗剂以及药学上常用辅料。
2.权利要求1所述的胆固醇吸收抑制剂为依折麦布或其立体异构的混合物、其非对映地富含的、非对映地纯的、对映地富含的或对映地纯的异构体，或这类化合物、其混合物或异构体的前药，或所述化合物、混合物、异构体或前药的药学上可接受的盐和其药理学上活性的类似物。
3.权利要求1所述的HMG-CoA还原酶抑制剂即他汀类，包含:辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、或其加成盐及其内酯体。
4.权利要求1所述的钙离子拮抗剂包含:氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼群地平、贝尼地平、阿雷地平、依拉地平、普拉地平、尼伐地平、巴尼地平、马尼地平、尼莫地平、阿折地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、硝苯地平、依福地平、尼古地平、尼鲁地平、或其加成盐。
5.权利要求1所述的复方制剂，其中含有1-20%重量的胆固醇吸收抑制剂、1-80%重量的HMG-CoA还原酶抑制剂、1-30%重量的钙离子拮抗剂和赋形剂。
6.权利要求1所述复方制剂，将三种活性成分分成两个部分:含有治疗有效量的钙离子拮抗剂和一定量的赋形剂，制成速释部分；含有治疗有效量的胆固醇吸收抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂及一定量的赋形剂，制成缓释部分；速释部分和缓释部分以一种稳定并且减小活性成分降解的方法包含于一个可口服的药物剂量单元中。
7.权利要求6所述复方制剂，其特征在于，对活性成分或部分活性成分设置隔离层或/和包衣，以提高活性成分稳定性，避免药物损失。
8.权利要求6所述的复方制剂，剂型选自片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、干糖浆剂和注射剂中一种或几种。
9.权利要求6所述复方制剂，其特征在于，抗氧剂选用叔丁基对羟基茴香醚(BHA)，在制剂中用量降低至0-0.02%。
10.如权利要求1-9所述的复方制剂，在降血压，降血胆固醇、LDL-C、TG，升高HDL-C，以及治疗、预防与心脑血管相关的疾病及适应症方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的复方制剂，该复方含有一种胆固醇吸收抑制剂、一种HMG-CoA还原酶抑制剂和一种钙离子拮抗剂，具有联合降压降脂作用。本复方制剂对活性成分或部分活性成分设置隔离层或/和包衣，并降低了处方中抗氧化剂的使用量，扩大了药物治疗范围，增强了药物稳定性和安全性。同时提高了高血压高血脂患者的服药依从性。
文档编号A61P9/10GK103239725SQ201210419258
公开日2013年8月14日 申请日期2012年10月29日 优先权日2012年10月29日
发明者关屹, 闫冬 申请人:辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司, 关屹