专利名称：8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物，其制备方法及作为药物制剂的用途的制作方法
8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物，其制备方法及作为药物制剂的用途本发明是中国发明申请(发明名称为8-[3-氨基-哌啶-I-基]-黄嘌呤化合物；申请号为200910127449. 3 ;申请日为2003年8月18日)的分案申请。本发明是关于以下通式的新颖经取代的黄嘌呤
权利要求
1.一种如下通式的化合物
2.根据权利要求I的通式I化合物,其中R1表示4-甲氧基-I-萘基甲基， 2-喹啉基甲基、4-喹啉基甲基或6-喹啉基甲基， 1-异喹啉基甲基、3-甲基-I-异喹啉基甲基、4-甲基-I-异喹啉基甲基或3-异喹啉基甲基，或 2-喹唑啉基甲基、4-甲基-2-喹唑啉基甲基或4-喹唑啉基甲基， R2表示甲基，及 R3表不2~ 丁稀-I-基或2- 丁块-1-基， 其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
3.根据权利要求I的通式I化合物,其中 R1表示[2-(甲基羰基氨基)-苯基]-羰基甲基， [2-(乙基羰基氨基)-苯基]-羰基甲基，或 [2-(异丙基羰基氨基)-苯基]-羰基甲基， R2表示甲基，及 R3表不2~ 丁稀-I-基或2- 丁块-1-基， 其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
4.根据权利要求I的通式I化合物,其中 R1表示[2-(氨基羰基甲氧基)-苯基]-羰基甲基， [2-(甲氨基羰基甲氧基)-苯基]-羰基甲基， [2-(乙氨基羰基甲氧基)-苯基]-羰基甲基，或 [2-(异丙基氨基羰基甲氧基)_苯基]-羰基甲基， R2表示甲基，及 R3表不2~ 丁稀-I-基， 2-丁炔-I-基，或 I-环戍烯_1_基甲基， 其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
5.一种通式I化合物,其中 R1表示被萘基、氟萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、(二氟甲氧基)-萘基、氰基萘基、硝基萘基或(二甲氨基)_萘基取代的甲基， 被菲基取代的甲基， 被2_苯基乙稀基、2_ [ ( 二氣甲基)-苯基]-乙稀基、2_ (硝基苯基)乙稀基、2_ (五氣苯基)乙烯基或联苯基取代的甲基， 被苯基》恶二唑基、苯基吡啶基、吲哚基、甲基吲哚基、二甲基-6，7- 二氢-5H-[2]吡啶基、苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、(氰基乙基)_苯并咪唑基、(甲氨基-羰基甲基)苯并咪唑基、苄基苯并咪唑基、苯并呋喃基、乙酰基苯并呋喃基、氰基苯并呋喃基、苯并》恶唑基、硝基苯并嚆唑基、苯并噻吩基、甲基苯并噻唑基、喹啉基、甲氧基喹啉基、异喹啉基、甲基异喹啉基、(二氟甲基)_异喹啉基、(三氟甲基)_异喹啉基、二甲基异喹啉基、(I-氰基-I-甲基-乙基)异喹啉基、苯基异喹啉基、甲氧基异喹啉基、甲氧基-氯-异喹啉基、甲氧基-溴-异喹啉基、(甲氧羰基甲氨基)_异喹啉基、二甲基_5，6，7，8-四氢异喹啉基、I, 2，3，4-四氢-菲啶基、噌啉基、喹唑啉基、甲基喹唑啉基、异丙基喹唑啉基、环丙基喹唑啉基、苯基喹唑啉基、氨基喹唑啉基、(二甲氨基)-喹唑啉基、吡咯烷-I-基喹唑啉基、哌啶-I-基喹唑啉基、哌嗪-I-基喹唑啉基、吗啉-4-基喹唑啉基、乙氧基喹唑啉基、异丙基氧基喹唑啉基、苯基氧基喹唑啉基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、甲基咪唑并[l，2_a]吡啶基、苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶基、苄基咪唑并[l，2_a]吡啶基、吡唑并[1，5_a]吡啶基、喹喔啉基、甲基喹喔啉基、二甲基喹喔啉基、三甲基喹喔啉基、苯基喹喔啉基、甲基-2，3- 二氮杂萘基、I, 5- 二氮杂萘基、2，3- 二氢-苯并[1，4] - 二喝烯基、I, 2- 二氢-2-氧代-喹啉基、I,2- 二氢-I-甲基-2-氧代-喹啉基、1，2- 二氢-2-甲基-I-氧代-异喹啉基、3，4- 二氢_4_氧代-2，3- 二氮杂萘基、3，4- 二氢-3-甲基-4-氧代-2，3- 二氮杂萘基、3，4- 二氢-4-氧代-喹唑啉基、3，4- 二氢-3-甲基-4-氧代-喹唑啉基或2-氧代-2H-色烯基取代的甲基， 苯基羰基甲基， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被氨基、氰基甲氨基、(乙氧基羰基甲基)氨基、(甲氨基擬基)甲氣基、甲基擬基氣基、乙基擬基氣基、异丙基擬基氣基、苯基擬基氣基、甲氧擬基氨基、(乙氧基羰基氨基)-羰基氨基或2-氧代咪唑烷-I-基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被苯基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基或吗啉-4-基羰基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙基氧基或苯基氧基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲基亚磺酰基甲氧基、羧基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、异丙氧羰基甲氧基、氨基羰基甲氧基、甲氨基羰基甲氧基、乙氨基羰基甲氧基、异丙基氨基_擬基甲氧基、二甲氨基擬基甲氧基、批咯烧_1_基擬基甲氧基或吗啉_4_基擬基甲氧基取代， 苯基擬基甲基，其中苯基部分是被1_(乙氧基擬基)_1_甲基-乙氧基、i-(甲氧擬基)-乙氧基或I-(氨基擬基)-乙氧基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被两个甲氧基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲氧基与硝基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲氧基与氨基取代， 苯基羰基甲基，其中在苯基部分中，两个相邻氢原子是被-0-CH2-0、-O-CF2-O, -O-CH2-CH2-O,-NH-C0-NH,-N(CH3) -CO-NH^-N(CH3) -CO-N(CH3)、-NH-C0-0-或-N(CH3) -C0-0基团置换，(2-苯基乙基)羰基甲基， 蔡基擬基甲基、喷噪基擬基甲基或喧琳基擬基甲基，或 2-氛基亚氛基-2-苯基_乙基， R2表不甲基、异丙基、环丙基、苯基或氣苯基，及 R3表不2~甲基_2_丙稀-I-基、2_氣_2_丙稀-I-基或3_漠-2-丙稀-I-基， 1-丁烯-I-基、3-甲基-I- 丁烯-I-基、2- 丁烯-I-基、2-甲基-2- 丁烯-I-基或.2，3_ 二甲基 _2_ 丁稀-I-基， 2-丁炔-I-基，1-环戊烯-I-基甲基，或 2-呋喃基甲基， 其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物，其前体药物及其盐。
6.根据权利要求5的通式I化合物，其中 R1与R2是如权利要求5中的定义，且 R3表不I- 丁稀_1_基、2- 丁稀-I-基或2- 丁块-1-基， 其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
7.根据权利要求6的通式I化合物，其中 R1表示被萘基、氟代萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、(二氟甲氧基)-萘基、氰基萘基或硝基萘基取代的甲基， 被2-(五氟苯基)乙烯基取代的甲基， 被苯并呋喃基、甲基苯并噻唑基、喹啉基、甲氧基喹啉基、异喹啉基、甲基异喹啉基、(二氟甲基)_异喹啉基、(三氟甲基)_异喹啉基、二甲基异喹啉基、(I-氰基-I-甲基-乙基)异喹啉基、苯基-异喹啉基、甲氧基异喹啉基、1，2，3，4-四氢菲啶基、喹唑啉基、甲基喹唑啉基、异丙基喹唑啉基、环丙基-喹唑啉基、苯基喹唑啉基、氨基喹唑啉基、(二甲氨基)-喹唑啉基、吡咯烷-I-基喹唑啉基、哌啶-I-基喹唑啉基、哌嗪-I-基喹唑啉基、吗啉-4-基喹唑啉基、乙氧基喹唑啉基、异丙基氧基喹唑啉基、喹喔啉基、甲基喹喔啉基、二甲基喹喔啉基、三甲基喹喔啉基、苯基喹喔啉基、[1,5] 二氮杂萘基、[1,6] 二氮杂萘基、[1,8] 二氮杂萘基或1，2- 二氢-I-甲基-2-氧代-喹啉基取代的甲基， 苯基羰基甲基， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被苯基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙基氧基或苯基氧基取代， 苯基羰基甲基，其中在苯基部分中，两个相邻氢原子是被-0-CH2-0、-O-CF2-O, -O-CH2-CH2-O, -N(CH3) -CO-N(CH3)或-N(CH3) -CO-O 基团置换， 蔡基擬基甲基、喷噪基擬基甲基或喧琳基擬基甲基，或 2-氛基亚氛基-2-苯基_乙基， R2表示甲基、异丙基、环丙基、苯基或4-氟苯基，及 R3表不I- 丁稀_1_基、2- 丁稀-I-基或2- 丁块-1-基， 其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
8.根据权利要求5的通式I化合物，其中R1与R2是如权利要求7中的定义，且R3表示1-丁烯-I-基，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
9.根据权利要求5的通式I化合物，其中R1与R2如权利要求7中的定义，且R3表示2-丁烯-I-基，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
10.根据权利要求5的通式I化合物，其中R1与R2如权利要求7中的定义，且R3表示2-丁炔-I-基，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
11.一种通式I化合物,其中 R1表示被萘基、氟基萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、(二氟甲氧基)-萘基、氰基萘基或硝基萘基-基团取代的甲基，被2-(五氟苯基)乙烯基取代的甲基，或 被苯并呋喃基、甲基苯并噻唑基、喹啉基、甲氧基喹啉基、异喹啉基、甲基异喹啉基、(二氟甲基)-异喹啉基、(三氟甲基)-异喹啉基、二甲基异喹啉基、(I-氰基-I-甲基-乙基)异喹啉基、苯基异喹啉基、甲氧基异喹啉基、1，2，3，4-四氢菲啶基、喹唑啉基、甲基喹唑啉基、异丙基喹唑啉基、环丙基喹唑啉基、苯基喹唑啉基、氨基喹唑啉基、(二甲氨基)_喹唑啉基、吡咯烷-I-基喹唑啉基、哌啶-I-基喹唑啉基、哌嗪-I-基喹唑啉基、吗啉-4-基喹唑啉基、乙氧基喹唑啉基、异丙基氧基喹唑啉基、喹喔啉基、甲基喹喔啉基、二甲基喹喔啉基、三甲基喹喔啉基、苯基喹喔啉基、[1,5] 二氮杂萘基、[1，6] 二氮杂萘基、[1,8] 二氮杂萘基或.1，2- 二氢-I-甲基-2-氧代-喹啉基取代的甲基， R2表示甲基、异丙基、环丙基或苯基，及 R3表示2-氯苄基、2-溴苄基、2-乙炔基苄基或2-氰基苄基， 其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
12.根据权利要求11的通式I化合物，其中 R1表示(3-甲基-异喹啉-I-基)甲基， R2表示甲基，及 R3表示2-氯苄基、2-溴苄基、2-乙炔基苄基或2-氰基苄基， 其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
13.根据权利要求11的通式I化合物，其中R1与R2是如权利要求11中的定义，且R3表示2-氯苄基，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
14.根据权利要求11的通式I化合物，其中R1与R2如权利要求11中的定义，且R3表示2-溴苄基，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
15.根据权利要求11的通式I化合物，其中R1与R2如权利要求11中的定义，且R3表示2-乙炔基苄基，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
16.根据权利要求11的通式I化合物，其中R1与R2如权利要求11中的定义，且R3表示2-氰基苄基，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
17.根据权利要求1、5及11中的通式I化合物，其为选自下列 (1)I-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-I-基)-8- ((R) _3_氨基-哌I啶-I-基)_黄嘌呤， (2)1-(2-{2-[(乙氨基羰基)甲氧基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(2- 丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (3)I-(2-{2-[(甲氨基羰基)甲氧基]-苯基} -2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(2- 丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (4)I-(2 苯基-2-氧代-乙基)-3-甲基-7- ((E) -2- 丁烯-I-基)_8_ ((R) -3-氨基-哌I啶-I-基)_黄嘌呤， (5)I-[(3-甲基-异喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((S)-3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (6)I-[(3-甲基-异喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (7)I-[(4-甲基-异喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((S)-3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (8)I-[(4-甲基-异喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (9)I-[2- (2，3- 二氢-苯并[I, 4] 二場烯-5-基)-2-氧代-乙基]_3_ 甲基-7- (2- 丁炔-I-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (10)1-[(4-甲氧基-萘-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((S)-3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (11)1-[(4_甲氧基-萘-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤，(12)1-[2-(苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-4-基)-2-氧代-乙基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (13)I-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (14)I-(2- {2-[(异丙基羰基)氨基]-苯基} -2-氧代-乙基)-3-甲基-7- ((E) -2- 丁烯-I-基)-8- ((S) -3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (15)1-(2-{2-[(甲氨基羰基)甲氧基]-苯基}-2_氧代-乙基)-3-甲基-7-((E)-2-丁烯-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (16)1-(2-{2-[(甲氨基羰基)甲氧基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-((E) -2-丁烯-I-基)-8- ((S) -3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (17)I-(2-{2-[(异丙基擬基)氨基]-苯基}~2~氧代-乙基)-3-甲基-7-(2- 丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (18)I- (2- {2-[(异丙基擬基)氨基]_苯基} ~2~氧代-乙基)-3_甲基-7- ((E) ~2~ 丁烯-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (19)I-[(4-氰基-萘-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((R)-3-氨基-哌I啶-I-基)_黄嘌呤， (20)I-[ (4-苯基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔 _1_ 基)_8_ ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (21)I-[(8-甲基-喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (22)I- [ (4-氟-萘-I-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-I-基)_8_ ((R) -3-氨基-哌I啶-I-基)_黄嘌呤， (23)I- ((E) -3-五氟苯基-烯丙基)-3-甲基-7- (2- 丁块-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌I啶-I-基)_黄嘌呤， (24)1-[(3_三氟甲基-异喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (25)1-[(3_二氟甲基-异喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2- 丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤，(26)I-[2-(联苯-2-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7- (2- 丁炔 _1_ 基)_8_ ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤，(27)l-[(3-甲基-异喹啉-I-基)甲基]-3-环丙基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (28)I-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2- 丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤， (29)I-[(3-甲基-异喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-氯-苄基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤，及 (30)I-[(3-甲基-异喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-溴-苄基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤 以及其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
18.一种根据权利要求I至17中至少一项的化合物与无机或有机的酸或碱的生理学上可接受盐。
19.一种药物组合物，其含有根据权利要求I至17中的至少一项的化合物，或权利要求18的生理学上可接受的盐，任选还含有一种或多种惰性载体及/或稀释剂。
20.一种根据权利要求I至18中至少一项的化合物在制备适用于治疗I型与II型糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植物移植及降钙素所引致的骨质疏松症的药物组合物中的用途。
21.—种制备根据权利要求19中的药物组合物的方法，其特征在于通过非化学方法，将根据权利要求I至18中至少一项的化合物掺入一种或多种惰性载体及/或稀释剂。
22.—种制备根据权利要求I至18的通式I化合物的方法，其特征在于 a)使通式(II)化合物与3-氨基哌啶、其对映异构体或盐反应，
全文摘要
本发明是关于以下通式的经取代的黄嘌呤，其中R1至R3均如权利要求中定义，其互变异构体、立体异构体、混合物、前体药物及其盐，其具有有价值的药理学性质，特别是对于酶二肽基肽酶-IV的活性的抑制作用。
文档编号A61K47/02GK102964347SQ20121042331
公开日2013年3月13日 申请日期2003年8月18日 优先权日2002年8月21日
发明者弗兰克.希梅尔斯巴赫, 埃尔克.兰格科普夫, 马赛厄斯.埃克哈特, 迈克尔.马克, 罗兰.梅尔, 拉尔夫.R.H.洛茨, 莫哈迈德.塔达约恩 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司