专利名称：盐酸二甲双胍复方药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种盐酸二甲双胍复方药剂。
背景技术：
2型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在35 40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病病人体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素可能处于一种相对缺乏的状态。可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。总之，2型糖尿病治疗的短期目标是控制血糖，长期目标是预防相关并发症的发生与发展。2007年，我国大陆地区(不包括港、澳、台)已经成为仅次于印度(4085万人)的糖尿病第二大国，患者3981万人，患病率4. 3% ;预计2025年达到5927万人，患病率达5. 6%。双胍类药物从20世纪50年代起被用于治疗糖尿病，盐酸二甲双胍被国内外广泛应用于2型糖尿病的治疗。这是由于盐酸二甲双胍是一种降血糖药，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。但是双胍类降糖药通过抑制线粒体内乳酸向葡萄糖转化，会引起乳酸堆积导致乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒(lactic acidosis，LA)是一种较少见而严重的糖尿病急性并发症，一旦发生，病死率可高达50%以上，尤其血乳酸>25mmol/L，病死率高达80%。LA是糖尿病患者葡萄糖氧合过程受到阻滞，葡萄糖酵解增加，产生大量乳酸，使乳酸合成大于降解和排泄体内乳酸聚集而引起的一种糖尿病代谢性并发症。乳酸是葡萄糖无氧酵解的终产物，由丙酮酸还原而成。在无氧条件下，葡萄糖在胞液中进行酵解，其中间产物丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下经还原型辅酶I (NADH)加氢转化成乳酸，NADH则转变为辅酶I (NAD+)。乳酸也能在乳酸脱氢酶作用下，当NAD+又转化为NADH时氧化而成为丙酮酸，此为由乳酸脱氢酶催化的可逆反应。而丙酮酸在有氧条件下可进入线粒体进一步氧化，在丙酮酸羧化酶的催化下，生成乙酰辅酶A，再经三羧酸循环氧化产能分解为H2O和C02。另外丙酮酸还可经丙酮酸羧化支路异生为葡萄糖。当线粒体因为组织相对或绝对缺氧而功能障碍时，丙酮酸容易积聚在胞浆中而转变为乳酸，逐渐堆积，从而发生LA。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种盐酸二甲双胍复方药剂，该复方药剂协同作用强，有效降低不良反应发生率。该复方药剂含有盐酸二甲双胍、L-肉毒碱和维生素Bp为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现
一种盐酸二甲双胍复方药剂，其特征在于该复方制剂含有O. 1%-99. 9% (重量比)的盐酸二甲双胍、99. 9%-0. 1% (重量比)的L-肉毒碱和99. 9%-0. 1% (重量比)的维生素B:。所述复方药剂制备成口服制剂。所述口服制剂为片剂或胶囊。盐酸二甲双胍被国内外广泛应用于2型糖尿病的治疗。这是由于盐酸二甲双胍是一种降血糖药，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。左旋肉毒碱是具有生物活性的人体细胞的天然组成成份，是一种水溶性季胺化合物，它的主要功能是将长链脂肪酸转运至线粒体进行β_氧化并产生能量。由于脂肪酸的β -氧化作用是在线粒体的基质中进行的，辅酶A为体内乙酰化反应的辅酶，对糖、脂肪及·蛋白质的代谢起重要作用，可作为酸中毒的辅助治疗。而在细胞液中形成的长链脂酰辅酶A (CoA)不能通过线粒体内膜，需要内膜上的载体肉毒碱携带，以脂酰基的形式跨越内膜而进入基质O维生素BI是B族维生素之一，辅酶形式是焦磷酸硫胺素(TPP)。维生素BI能够维持正常糖代谢及神经传导的功能，参与丙酮酸及α-酮戊二酸的氧化脱羧作用，体内涉及糖代谢的某些生理功能越活跃，机体对维生素BI的需求量就越大。维生素BI具有将糖分中的热量分解出来，然后再一次分解成为水及二氧化碳的功效，在参与糖类代谢中起重要作用。双胍类降糖药通过抑制线粒体内乳酸向葡萄糖转化，对糖尿病具有良好的治疗效果，而L-肉毒碱和维生素BI参与线粒体内的乳酸代谢，不会引起因乳酸堆积而导致的乳酸性酸中毒。所以，盐酸二甲双胍、L-肉毒碱和维生素BI的组合物不仅对糖尿病有良好的治疗效果，而且能够降低盐酸二甲双胍的不良反应发生率，提高机体的代谢能力。本发明的有益效果为1)对糖尿病患者具有良好的治疗效果；2)增强人体的代谢能力，降低乳酸性酸中毒的风险；3)提高脂肪代谢，提高摄氧能力，抗疲劳。
具体实施例方式为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。实施例一称取盐酸二甲双胍100g，L-肉毒碱100g，维生素B^g，卡波姆200g，HPMClOg,十八醇20g，NaHCO3均过80目筛，充分混匀后，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混合均匀后，干法直接压片，硬度控制在3 4kg。实施例二取Edragit(E) RS (一种制造包衣的材料)IOOg溶于IOOOmL丙酮中，依次加入滑石粉20g，柠檬酸三乙酯20g，二甲基硅油适量，搅拌过夜得到包衣液。将盐酸二甲双胍250g,L-肉毒碱250g,维生素B1IOg原料药粉碎至100目，与乳糖混合均勻,放入流化床内，调节入口温度至35°C，预热5 min0然后调节沸腾风量使物料处于最佳流化状态。调节进口温度为40°C，喷雾压力为150 kPa，喷雾速率为5 mL · mirT1，采用侧喷方式喷入质量浓度为I g · L—1的乙基纤维素醇溶液200mL预造粒，直至喷完，停止喷液继续干燥IOmin，取出粒子筛分，取80 120目的粒子再放入流化床内预热5min，按包衣增重100%、抗黏剂滑石
粉与I dr Ig I I RS的比例20%、喷雾速率5 mL .min'喷雾压力150KPa制备微囊，得到的
包衣粉末加入质量分数为1%的滑石粉混匀后在40°C老化10 min，得到盐酸盐酸二甲双胍缓释微囊，填装胶囊。 实施例三将盐酸二甲双胍250g，L-肉毒碱250g，维生素B1IOg原料药与MCC (微晶纤维素)250g分别粉碎，过100目筛。以等量递加法混合均匀并过80目筛，加适量2%HPMC溶液制成软材，挤出滚圆。取出微丸，于50°C干燥3h，筛分得18 24目间微丸。筛板孔径为O. 9mm，挤出转速为30r以50r ·mirT1高速剪切lmin, 40r ·mirT1滚圆4min。取适量乙基纤维素水分散体，加水稀释配制成固含量浓度为12. 5%的包衣液，搅拌混合均匀，30°C保温备用。将18 24目微丸置于微型流化床造粒包衣干燥机内流化预热，用已配制好的包衣液进行包衣，流化干燥即得。包衣温度40°C，喷液速度I. ImL雾化压力O. 05MPa。填装胶囊，即得。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
权利要求
1.一种盐酸二甲双胍复方药剂，其特征在于该复方制剂含有O. 1%-99. 9% (重量比)的盐酸二甲双胍、99. 9%-0. 1% (重量比)的L-肉毒碱和99. 9%-0. 1% (重量比)的维生素B:。
2.根据权利要求I所述的盐酸二甲双胍复方药剂，其特征在于所述复方药剂制备成口服制剂。
3.根据权利要求2所述的盐酸二甲双胍复方药剂，其特征在于所述口服制剂为片剂或胶囊。
全文摘要
本发明提供一种盐酸二甲双胍复方药剂，涉及药品及药品制造技术领域，该复方制剂含有0.1%-99.9%(重量比)的盐酸二甲双胍、99.9%-0.1%(重量比)的L-肉毒碱和99.9%-0.1%(重量比)的维生素B1。该复方制剂不仅对糖尿病有良好的治疗效果，而且能够降低盐酸二甲双胍的不良反应发生率，提高机体的代谢能力；有效降低乳酸性酸中毒的风险；提高脂肪代谢，提高摄氧能力，抗疲劳。
文档编号A61P3/00GK102908349SQ20121043499
公开日2013年2月6日 申请日期2012年11月5日 优先权日2012年11月5日
发明者汪六一, 汪金灿, 吴函峰, 李彪 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司