专利名称：一种治疗风湿性关节疾病的药物组合物及制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种由原料药黑蚂蚁、盐附子、黄芪、木瓜和三七组成的药物组合物，属于中药技术领域。
背景技术：
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)属于祖国医学中“痹证”范畴,发病率高，发病以25 55岁的青壮年居多，女性发病高于男性，男女之比为1: 4，全世界共有上亿病人。据统计，RA国外的患病率为I 2%，个别地区高达5% ;我国发病率约为O. 74%，现有1500万人左右病人；本病致残率较高，未及时诊治的类风湿性关节炎患者二年致残50%，三年致残率达70%。而已经患类风湿性关节炎的患者，平均寿命缩短10 15年。从病程长短而论，发病一年内的致残率约20%，二年以上可达40%左右，严重破坏劳动能力，对人类 健康危害极大，给社会、家庭造成极大负担，也给患者本人身心健康和生活质量有严重的影响，因此有“不死的癌症”之称。RA的确切机理不是十分明确，但目前现代研究认为RA是一种大量T细胞浸润为主的慢性滑膜炎为特征的自身免疫性疾病，免疫学异常包括T细胞亚群失调和T细胞的异常活化，尤其是ra4+T细胞参与了 RA的激发和延续。RA患者的病理研究结果表明，患者滑膜以滑膜细胞肿瘤样增殖、血管增生和炎性细胞浸润为主要特点，而浸润的炎性细胞中又以T细胞尤其是ra4+T细胞亚群为主，此外，RA患者τ细胞亚群中ra4+T细胞比例及克隆扩增能力均有所改变，提示T淋巴细胞、尤其是CD4+T在RA发生和发展中具有极其重要的地位。T细胞在炎症的滑膜中积聚和激活，通过分泌IFN-Y和IL-17以及细胞-细胞的直接接触，在RA炎症反应中发挥了重要作用，此外通过TNF相关括化诱导因子促进了 RA骨损害。RA患者由于存在着ra4+T细胞数量的增加或cd8+t数量的下降，使cd4+t/cd8+t的相对比上升，Th细胞功能相对亢进和Ts细胞功能相对减弱，从而导致B细胞功能亢进、免疫球蛋白表达失控。过去人们认为RA很少累及肾脏，即使发生肾损害多见肾淀粉样变性、或由金制剂或青霉胺引起的膜性肾病以及与非类固醇类抗炎药(NSAIDs)治疗有关的间质性肾炎。正是由于认识上的不足，以致长期形成了 RA本身很少引起肾脏病变的错误观点。近年来随着肾活检技术的广泛应用和免疫学研究的日益深入，人们逐渐认识到RA不仅可以引起肾损害，而且损害是100%;研究发现RA肾损害主要是系膜增生性肾炎(RA-MsPGN)，占RA原发性肾损害的30. I % 75. 0% (也有报道为25% -50% )。目前RA尚无特效疗法，临床治疗主要是对症处理。国际抗风湿联盟将现有抗风湿病药分为两大类，即改善症状的抗风湿药和控制疾病的抗风湿病药，前者仍是目前临床常用药，至今无一种真正控制疾病的抗风湿病药，临床常联合用药以期达到控制疾病的目的，但就目前所取得的近期、远期疗效而言，结果都不能令人满意；虽然近年来开展了生物治疗，终因价格昂贵、口服活性差、不能选择性作用于靶组织等缺点而限制了其应用；基因治疗似乎在理论上可以克服生物治疗的部分缺陷，但世界300多个临床研究中，3000多例已接受基因治疗的患者，没有一例明确显示临床改善。现有临床用药如水杨酸类及其它非甾体抗炎药、抗疟药、青霉胺、雷公藤制剂、金制剂、甚至皮质激素，其治疗效果均不理想，而且副作用大。中医在几千年的临床实践中积累了丰富的经验，随着回归自然浪潮的高涨和中药现代化步骤的加快，寻求中医药治疗手段和药物已经成为全球关注的重点和研究的热点，尤其是伴随着对RA靶器官损害的认识加深和重视，开发研究“三小”(剂量小、毒性小、副作用小)三效(高效、速效、长效)五方便(服药、生产、运输、携带、贮藏)，既具有良好的抗风湿作用，又对RA损害的主要靶器官(肺、肾、骨等)具有保护作用的治疗药物成为中西医共同关心的热点
发明内容
本发明第一个目的在于提供一种治疗风湿性关节疾病的药物组合物；本发明第二个目的在于提供该药物组合物的制备方法；本发明第三个目的在于提供该药物组合物在制备治疗和缓解风湿性关节病和风湿性肾损害药物中的应用。本发明的目的是通过如下技术方案实现的一种治疗风湿性关节疾病的药物组合物，该药物组合物的原料药组成为黑蚂蚁10-70份、黄芪10-50份、木瓜5_40份、盐附子5_40份、三七2_20份；进一步的,其原料药组成为黑蚂蚁15-60份、黄芪15-45份、木瓜10-35份、盐附子10-30份、三七3_15份；进一步的，其原料药组成为黑蚂蚁15-50份、黄芪15-40份、木瓜10_30份、盐附子10_30份、三七3_15份；更进一步的，其原料药组成为黑蚂蚁20-40份、黄芪18-30份、木瓜12-20份、盐附子10-20份、三七4_10份；更进一步的，其原料药组成为黑蚂蚁25-40份、黄芪18-30份、木瓜12-20份、盐附子10-20份、三七5_10份；更进一步的，其原料药组成为黑蚂蚁30份，黄芪20份，木瓜15份，盐附子12份，三七6份； 或，黑蚂蚁25份，黄芪30份，木瓜12份，盐附子20份，三七5份；或，黑蚂蚁40份，黄芪18份，木瓜20份，盐附子10份，三七10份。本发明药物组合物可采用如下方法制备按比例取五味原料药，以水或与水相互溶的有机溶剂提取制备而成；或，按比例取五味原料药，其中黑蚂蚁、黄芪、木瓜、盐附子合并以水或与水相互溶的有机溶剂提取得提取物；三七粉碎，将三七粉加入到上述所得提取物中，混合均匀而成。进一步的，所述与水相互溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的任意一种；更进一步优选为浓度为30%-80%的乙醇；所用的提取方法包括煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超声提取或渗漉提取中的任意一种方式，或者不同提取方法的组合。更进一步的，上述制备方法中原料药经提取后还可经纯化、精制，如过大孔树脂柱，并进一步按常规的制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，包括颗粒、片剂、胶囊、滴丸、口服液、混悬液、乳浊液、注射剂。
本发明药物组合物还可采用按比例取五味原料药原料药直接粉碎、混合制成临床可接受的剂型；所述粉碎优选为经超微粉碎后制成粒径100 μ m以下的超细微粉；进一步优选制备为80 μ m以下的超细微粉；进一步优选制备为70 μ m以下的超细微粉；进一步优选制备为60 μ m以下的超细微粉；进一步优选制备为50 μ m以下的超细微粉；进一步优选制备为40 μ m以下的超细微粉；进一步优选制备为30 μ m以下的超细微粉；进一步优选制备为20 μ m以下的超细微粉；进一步优选制备为10 μ m以下的超细微粉；进一步优选制备为8 μ m以下的超细微粉；进一步的，所述超微粉碎前原料药先粉碎成粗粉(过24目筛)，并经过干燥处理使水分含量低于4%。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、 微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第I版中各剂型记载的辅料)。本发明所述治疗风湿性关节疾病的药物组合物除了以黑蚂蚁、黄芪、木瓜、盐附子和三七原药材投料的形式外，还可以采用以黑蚂蚁、黄芪、木瓜、盐附子和三七提取物(有效部位)投料的形式，因此本发明进一步公开了治疗风湿性关节疾病的药物组合物一种治疗风湿性关节疾病的药物组合物，该药物组合物的原料组成为黑蚂蚁提取物10-70份、黄芪提取物10-50份、木瓜提取物5_40份、盐附子提取物5-40份、三七提取物2-20份；进一步的，其原料组成为黑蚂蚁提取物20-50份、黄芪提取物15-40份、木瓜提取物10_30份、盐附子提取物10-30份、三七提取物3-15份；更进一步的，其原料组成为黑蚂蚁提取物25-40份、黄芪提取物18-30份、木瓜提取物12_20份、盐附子提取物10-20份、三七提取物5-10份；更进一步的，其原料组成为黑蚂蚁提取物30份，黄芪提取物20份，木瓜提取物15份，盐附子提取物12份，三七提取物6份；或，黑蚂蚁提取物25份，黄芪提取物30份，木瓜提取物12份，盐附子提取物20份，三七提取物5份；或，黑蚂蚁提取物40份，黄芪提取物18份，木瓜提取物20份，盐附子提取物10份，三七提取物10份。本发明所述黑蚂蚁提取物、黄芪提取物、木瓜提取物、盐附子提取物、三七提取物分别为黑蚂蚁、黄芪、木瓜、盐附子、三七的水提取物或与水相互溶的有机溶剂提取物；或者为黑蚂蚁、黄芪、木瓜、盐附子、三七经水或与水互溶的有机溶剂提取后进一步经过精制纯化处理得到的精制物，如过大孔树脂柱。进一步的，所述与水相互溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的任意一种；进一步优选为浓度为30%-80%的乙醇；所用的提取方法可以是煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超声提取或渗漉提取中的任意一种方式，或者不同提取方法的组合。本发明药物组合物还可以和其他药物配伍使用，所述其他药物为相关或相似领域 的治疗药物，如风湿性、类风湿性关节炎治疗药物、免疫调节药物、止痛药物等。本发明药物组合物可用于治疗和缓解风湿性关节病，所述的风湿性关节病为风湿性关节炎、类风湿性关节炎、关节滑膜炎和风湿性肾损害。本发明所述黑蚂蚁为《广西中药材标准》第二册(1996年)收载，是蚁科动物双齿多刺蚁Polyrhachis dives Smith的干燥体；所述黄苗、盐附子、木瓜、三七为2010版《中国药典》第一部收载的中药或其炮制品。本发明药物组成是在中医气血精动态循环理论指导下组方，经临床多年反复验证和优化的基础形成的。该理论认为气、血、精三者在生理状态下相互资生、相互转化；病理状态下相互影响、共同致病；类风湿性关节炎的发生是由于外界诱因作用下气血精平衡系统被打破并重建的过程，再建平衡过程中气血精产生的多种病理产物相互胶结，相互影响是导致疾病复杂和治疗棘手的主要原因；RA的基本病机是气血精俱虚，气血精动态平衡在低水平上重建，痰瘀水湿胶结停着于关节组织，阻碍气血精的正常循环，造成恶性循环。组方中以蚂蚁、盐附子补气血精，振奋元气，促进气血精循环系统向生理状态转化，辅以它药达到标本兼治，治病求本的效果；黄芪补气行气,达补气生血,气行血动,从而带动气血精平衡向生理水平恢复；三七等药补血养血，从而达到精血通补的目的；蚂蚁为虫药，善行，具有活血通络，祛瘀止痛的作用，辅以三七之活血作用，达到祛瘀生新，促进关节功能恢复的目的，木瓜舒筋活络，针对临床主要症状；此处方中盐附子辛咸平，甘温，归脾肾经，取其散寒除湿，温阳通络之义；咸归肾，咸能软坚，软化RA所致关节纤维素样沉淀，根据现代医学理论，盐附子又能提高机体Na+浓度，改变体内渗透压，通过渗透性脱水达消除炎性渗出物的作用。蚂蚁等药，微温、微咸、酸甘，入肝、脾、肾经，疏风通络，养筋祛瘀，抗炎止痛。酸入肝、肝主筋，酸通骨，故可以通利关节，软化畸变关节，防止或减轻关节畸变，咸入肾，肾主骨生髓，甘入脾，脾为气血生化之源，故可以养筋，生骨补髓。诸药合用，共达补虚培元，祛邪通痹的作用，促进气血精生理平衡的恢复，达到治疗的目的。在本发明一实施例中，给出了不同比例的本发明药物组合物用于抗佐剂性关节炎大鼠模型的实验研究，从而得出本发明原料药组合物较为优选的原料药的配比范围。在本发明其它实施例中，给出了本发明主要原料药较优配比的提取物用于抗二甲苯性小鼠耳肿胀、蛋清性大鼠足肿胀、热刺激疼痛、化学刺激性疼痛、佐剂性关节炎、风湿性肾损害(RA-MsPGN)的药理实验，证明本发明药物组合物可用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性系膜增殖性肾炎。
以下实验例中，所用的实验动物未明确注明，均为KM小鼠，体重20 土 2g，SD大鼠，体重200±20g，均由四川省医学科学院实验动物研究所提供，动物合格证号川实动管质SCXK(川)2004-16。实验场地为国家中医药管理局成都中医药大学中药药理三级实验室，编号TCM2032043。动物均在室温22_24°C，明暗周期12h/12h条件下饲养，自由饮水摄食。实验例I不同配伍组合物镇痛抗炎配比比例研究I 材料I. I药物与试剂黑蚂蚁、盐附子、三七、黄芪、木瓜购自同仁堂大药房，由成都中医药大学马云桐鉴定。盐酸曲马多由北京四环医药科技股份有限公司生产(批号0406245);醋酸地塞米松注射液由西南药业股份有限公司生产(批号66040099)。I. 2实验动物KM种小白鼠，清洁级，雌雄兼用，体重(20±2)g;由四川省医学科学院实验动物研究所提供，实验动物合格证号为=SCXK (川)2004-16。2方法与结果2. I、实验药物配比比例的设置表I黑蚂蚁、黄芪、木瓜、盐附子和三七配比比例(g)
权利要求
1.一种治疗风湿性关节疾病的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的原料药组成为 黑蚂蚁I 0-70份、黄芪I 0-50份、木瓜5-40份、盐附子5_40份、三七2_20份。
2.如权利要求I所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为 黑蚂蚁15-60份、黄芪15-45份、木瓜10-35份、盐附子10-30份、三七3_1 5份；
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为 黑蚂蚁15-50份、黄芪15-40份、木瓜10-30份、盐附子10-30份、三七3_1 5份； 优选原料药组成为黑蚂蚁20-40份、黄芪18-30份、木瓜12-20份、盐附子I 0_20份、三七4-1 O份； 更优选原料药组成为黑蚂蚁25-40份、黄芪I 8-30份、木瓜I 2_20份、盐附子I 0_20份、三七5-1 O份。
4.一种治疗风湿性关节疾病的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料组成为 黑蚂蚁提取物10-70份、黄芪提取物10-50份、木瓜提取物5-40份、盐附子提取物5_40份、三七提取物2-20份。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料组成为 黑蚂蚁提取物25-40份、黄芪提取物18-30份、木瓜提取物12-20份、盐附子提取物10-20份、三七提取物5-10份。
6.如权利要求1-3任一药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括 A、按比例取五味原料药，以水或与水相互溶的有机溶剂提取；或，按比例取五味原料药，其中黑蚂蚁、黄芪、木瓜、盐附子合并以水或与水相互溶的有机溶剂提取得提取物；三七粉碎，将三七粉加入到上述所得提取物中，混合；或按比例取五味原料药原料药直接粉碎、混合； B、制成临床可接受的剂型。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述与水相互溶的有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种或两种；所述的提取是煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超声提取或渗漉提取中的任意一种方式或其组合。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述超微粉碎前原料药先粉碎，过24目筛得原料药粗粉，并经过干燥处理使水分含量低于4%。
9.如权利要求1-5任一所述的药物组合物制备治疗和缓解风湿性关节病或风湿性肾损害药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述风湿性关节病为风湿性关节炎、类风湿性关节炎或关节滑膜炎。
全文摘要
本发明提供了一种治疗风湿性关节疾病的药物组合物及制备方法和用途。所述药物组合物主要由原料药黑蚂蚁、盐附子、黄芪、木瓜和三七组成，原料药组成为黑蚂蚁10-70份、黄芪10-50份、木瓜5-40份、盐附子5-40份、三七2-20份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途，经实验证明本发明药物组合物具有补虚培元、祛邪通痹功效，既能够有效的治疗和缓解因风湿、类风湿导致的关节疼痛、晨僵、麻木，曲伸不利，也能防治和缓解风湿导致的肾功能损害，具有治疗关节肿胀、疼痛、屈伸不利等病变，尤其是用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、关节滑膜炎以及风湿性肾损害的作用。
文档编号A61P29/00GK102895348SQ201210443908
公开日2013年1月30日 申请日期2012年11月8日 优先权日2012年11月8日
发明者徐世军 申请人:成都中医药大学