专利名称：一种乙酰地蒽酚软膏及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种乙酰地蒽酚软膏及其制备方法。
背景技术：
银屑病(psoriasis)是一种常见的慢性炎症性的免疫介导的皮肤病，可累及皮肤、黏膜、甲、关节，患者多为青壮年，具有易于复发、病程长的特点，严重影响患者的生活、工作和社交，甚至受到歧视，造成精神伤害。欧洲白种人的银屑病患病率为2%左右，美国的患病率为4.6%。中国1984年调查发现银屑病的患病率为O. 123%。随着城市化进程加快、环境污染、社会竞争加剧等各种因素，中国银屑病的患病率正在逐年增加。根据2010年山西省太原市、四川省西昌市、河北省廊坊市、河南省焦作市、山东省淄博市和内蒙古自治区海拉尔市共六个不同地域城市的银屑病流行病学调查结果显示，目前银屑病的患病率已经增长为O. 47%。估计目前我国银屑病现症患者已超过300万人，由于该病是在遗传背景的基础上由内外触发因素激发的多基因不规则遗传性疾病，现阶段根治本病是困难的。因此探讨安全有效，长期应用无毒副作用且价格低廉，使用方便的药物就显得特别重要。目前国内外治疗银屑病药物的研究热点是生物制剂，该类药物虽然有效，但是价格昂贵，每年治疗费用每例患者超过I万元。在银屑病的诸多疗法中，外用药治疗是最重要的治疗手段之一，对于多数患者而言，正确选择和使用外用药即可使病情得到有效控制乃至缓解，遗憾的是目前尚缺乏一种理想的外用药物。现行的抗银屑病外用药主要包括以下几类糖皮质激素、维生素D衍生物、焦油类、维A酸类和地蒽酚。上述药物虽然有效，但存在以下缺点糖皮质激素外用可致局部皮肤萎缩，毛细血管扩张、毛囊炎等，大面积应用还可能导致全身吸收而产生系统副作用，甚至使病情加剧；焦油类由于其固有的异味及油污得不到有效克服而致患者难以接受；维生素D衍生物国内尚不能生产，依赖进口，价格昂贵难以推广；维A酸类药物具有明显的刺激和光敏作用。地蒽酹(Dithranol)又名蒽林(Anthralin)、二轻蒽酹，商品名色格诺林(Cignolin)，化学名1，8_二羟基-9-蒽酮，为人工合成的蒽酮衍生物，用于治疗银屑病已经有92年的历史。1876年Balmanno Squire首先报告大黄酸(Chrysopha-nic acid)软膏用于治疗银屑病有效，大黄酸来自巴西的柯桠树木材中含有的柯桠粉(Goa powder)，以后证实柯極粉中的有效成分是柯極素(Chrysarobin)。1916年Galewsky等合成了地蒽酹用于银屑病的治疗。地蒽酚是强还原剂，具有通过减少DNA合成抑制表皮细胞增殖、诱导上皮细胞分化、使皮损中有关酶恢复正常、抗炎症等发挥治疗银屑病的作用[1]。地蒽酚不稳定，在暗处即可自身氧化，在日光、紫外线照射、暴露于空气、高温、碱性环境下可明显加快氧化的速度。主要的氧化产物为1，8_ 二羟蒽醌、地蒽酚二聚体和蒽醌二聚体。1，8_ 二羟蒽醌仍不稳定，可被进一步氧化。经过更高级的二聚化和多聚化，地蒽酚衍生物变得稳定而且不可溶。其中间产物如地蒽酚阴离子、地蒽酚游离基和氧游离基被认为具有抗银屑病活性，同时也是刺激性红斑的原因[2]。地蒽酚在表皮发挥作用最强，外用地蒽酚白凡士林软膏于银屑病皮损60分钟后，绝大部分1，8_ 二羟蒽醌以及少量的地蒽酚二聚体和地蒽酚聚集在银屑病皮损表皮内。正常皮肤接触后约在48 72小时后出现红斑，并能持续I周，某些个体或应用高剂量，24小时就会出现红斑，48小时出现浸润，而这种急性反应与炎症介质的释放有关。研究证实，碱性磷酸酶是炎症过程毛细血管受影响的标记，也是地蒽酚炎症反应最有效的标记。抗组胺药或非留体抗炎药不能改变地蒽酚的炎症反应。其引起炎症的介质类型仍有待于阐明。地蒽酚经皮入血的吸收率非常低，主要以氧化产物的形式从尿中排出[2_3]。二十世纪八十年代以来国内外不少学者开展了寻找地蒽酚衍生物的研究，发现10- 丁酰地蒽酚没有明显的刺激皮肤和染色的副作用，基础研究表明10- 丁酰地蒽酚有与地蒽酚相似的作用，但是到目前还没有10-丁酰地蒽酚制剂作为新药上市的报道，说明其疗效有待于验证。从理论上讲，地蒽酚衍生物侧链越长，化学结构越稳定，刺激性越小，但是疗效越小。研究合成侧链较小的地蒽酚衍生物具有更实际的意义[4_5]。国内马道铭等1984年以地蒽酚、乙酰氯为原料合成10-乙酰地蒽酚[6]，应用质谱分析(MS)、红外光谱分析(IR)及1H核磁共振光谱分析(氢谱，1HMR)，确定了其结构式m ；选择软膏剂型并观察了 10-乙酰地蒽酚的疗效，发现10-乙酰地蒽酚软膏疗效与地蒽酚软膏作用相似，但是刺激和染色的不良反应明显减少[8]。但是，上述软膏剂仅是单纯考察了原料的疗效差别，对于各种影响软膏剂药效的原料及辅料因素并未考察，因此提供一种生物利用度高、临床疗效确切、副作用小的乙酰地蒽酚软膏剂具有重要的意义。参考文献[I]张福仁.蒽林的抗银屑病机制及其临床应用的研究进展.国外医学皮肤病学分册，1989，15(5) :261-264.[2]Mustakallio KK. Irritation, staining and antipsoriatic activity of10-acyl analogues ofanthralin. Br J Dermatol，1981，105 (Suppl 20) :23-27.[3]Mustakallio KK. Irritation and staining by dithranol(anthralin)andrelated compounds I.Estimation with chamber testing and contact thermography.Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) · 1979，59(85) :125-132.[4]Mustakallio KK. Irritation and staining by dithranol(anthralin)and related compounds 11. Structure activity relationships among10-meso-substituted acyl analogues. Acta DermVenereol. 1980 ；60(2) :169-171.[5]Wiegrebe W, Muller K. Treatment of psoriasis with anthrones-chemicalprinciples， biochemical aspects， and approaches to the design of novelderivatives. SkinPharmccol，1995,8(1) :1-24.[6]马道铭，王莉莉.10-乙酰蒽林的合成.医药工业，1984，15 (10) :4_6.[7]马道铭，王莉莉，江荣.10-乙酰蒽林和蒽林的色谱分析及其稳定性研究.医药工业，1987，18(1) :13-15.[8]邵长庚，马道铭，王莉莉，等.10-乙酰蒽林软膏和蒽林软膏抗银屑病疗效比较的研究.临床皮肤科杂志，1984，13 (6) :12-13.
发明内容
本发明的目的是提供一种乙酰地蒽酚软膏剂及其制备方法。
本发明所提供的乙酰地蒽酚软膏剂，由下述质量百分含量的原料组成乙酰地蒽酚O. 12-1. 20%和白凡士林98. 80-99. 88% ;所述乙酰地蒽酚的粒径为10-80 μ m。所述乙酰地蒽酚软膏剂具体可分为三种规格乙酰地蒽酚含量O. 12%,0.6%,
I.2%。制备上述乙酰地蒽酚软膏剂的方法，包括下述步骤I)取乙酰地蒽酚粉碎至粒径为10-80 μ m，备用；2)取白凡士林加热熔融后趁热滤过，除去杂质；然后再加热到145_155°C保温1_2小时进行灭菌和除去水分，备用；3)待白凡士林温度降至45-55 °C，取乙酰地蒽酚质量5-20倍的所述白凡士林(基质)与步骤I)粉碎后的主药(乙酰地蒽酚)混合研磨，然后加入到剩余的基质中，均质搅拌15 30分钟，使主药与基质混合均匀并冷却至凝固，即得乙酰地蒽酚软膏剂。所述方法还包括对乙酰地蒽酚软膏剂含量进行检查；灌装、包装、全检的步骤。本发明提供的乙酰地蒽酚软膏剂为油脂性软膏。乙酰地蒽酚为主药，白凡士林为油脂性辅料，涂于皮肤上能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮有软化和保护作用；此类基质不腐败、不易长菌，处方简单，工艺流程简单，成本低。药效学研究表明，本发明制备的乙酰地蒽酚软膏低剂量组(O. 15% )、中剂量组(O. 3% )、高剂量组(O. 6% )三个剂量组均对小鼠尾部鳞片中颗粒层形成有显著的促进作用，有颗粒层的鳞片数显著多于空白对照组。乙酰地蒽酚软膏对颗粒层形成的作用随剂量的增大而增强。乙酰地蒽酚软膏可以使表皮角化不全转为正常。乙酰地蒽酚蜡条O. 03%、O. 06%,O. 12%组对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂有抑制作用，并且随剂量的增大抑制作用增强。O. 12%乙酰地蒽酚蜡条对表皮细胞的异常增生有治疗作用。SD大鼠和小型猪乙酰地蒽酚软膏单次给药毒性试验结果表明动物均未见明显全身毒性反应，给药处皮肤均可见轻微刺激性，刺激性可自行好转或恢复。SD大鼠和小型猪经皮给予乙酰地蒽酚软膏90天反复给药毒性试验，出现不同程度的染色，与对照组比较，各给药组动物各项指标均未见明显差另1J。综上所述，本发明制备的乙酰地蒽酚软膏其疗效不低于地蒽酚软膏，刺激性和染色副作用较轻，市场前景良好。该乙酰地蒽酚软膏均匀，细腻，易于涂布于皮肤，易于药物的吸收；质量稳定，工艺操作简便易行。与上市药品乙酰地蒽酚软膏相比，疗效相当，副作用减轻。
图I为本发明提供的乙酰地蒽酚软膏的生产工艺流程图。图2为实施例6中末次给药后24h :基质对照组外观体征及用药局部情况。图3为实施例6中末次给药后24h 100目给药组外观体征及用药局部情况。图4为实施例6中末次给药后24h :180目给药组外观体征及用药局部情况。图5为实施例6中末次给药后24h :超微粉给药组用药局部可见红肿、出血结痂等明显刺激反应。图6为实施例6中给药结束100目给药组与基质对照组剪取尾根比较。图7为实施例6中给药结束180目给药组与基质对照组剪取尾根比较。
图8为实施例6中给药结束超微粉给药组较基质对照组剪取尾根有明显的变化。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例I、乙酰地蒽酚剂型选择依据I辅料相容性试验因乙酰地蒽酚为地蒽酚的10位乙酰化衍生物，两者分子结构近似，理化性质比较类似，作用机理也基本相同，2010年版药典收载的地蒽酚的制剂为地蒽酚软膏，初步确定乙酰地蒽酚的制剂为软膏。软膏有油脂型软膏、乳膏、水溶性软膏凝胶等不同类型的软膏。为确定乙酰地蒽酚的剂型，选择了与软膏相关的15种辅料和添加剂进行了相容性试验。I. I辅料和添加剂的种类辅料有凡士林(白)、固体石蜡、液体石蜡、羊毛脂、二甲基硅油、硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、甘油、丙二醇；添加剂有吐温80，三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、尼泊金乙酯、丁羟基甲苯。I. 2主药与辅料和添加剂的混合对于辅料用量较大的，按乙酰地蒽酚软膏最高规格I. 2%计算，可按主药辅料=I 50的比例混合，即凡士林(白)、固体石蜡、液体石蜡、羊毛脂、二甲基硅油、硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、甘油、丙二醇、吐温-80和十二烷基硫酸钠等；用量较少的，可按主药辅料=I I的比例混合，即三乙醇胺、尼泊金乙酯和丁羟基甲苯。I. 3观察条件与结果上述样品混合后，置于烧杯中，敞口室温放置10天，用肉眼观察外观颜色的变化。结果见表I表I辅料相容性试验结果
权利要求
1.一种乙酰地蒽酚软膏剂，由下述质量百分含量的原料组成乙酰地蒽酚O. 12-1. 20%和白凡士林98. 80-99. 88% ;所述乙酰地蒽酚的粒径为10-80 μ m。
2.根据权利要求I所述的乙酰地蒽酚软膏剂，其特征在于所述乙酰地蒽酚软膏剂，由下述质量百分含量的原料组成乙酰地蒽酚O. 12%和白凡士林99. 88%。
3.根据权利要求I所述的乙酰地蒽酚软膏剂，其特征在于所述乙酰地蒽酚软膏剂，由下述质量百分含量的原料组成乙酰地蒽酚O. 60%和白凡士林99. 40%。
4.根据权利要求I所述的乙酰地蒽酚软膏剂，其特征在于所述乙酰地蒽酚软膏剂，由下述质量百分含量的原料组成乙酰地蒽酚I. 20%和白凡士林98. 80%。
5.制备权利要求1-4中任一项所述的乙酰地蒽酚软膏剂的方法，包括下述步骤.1)取所述质量百分含量的乙酰地蒽酚原料粉碎至粒径为10-80μ m，备用；.2)取所述质量百分含量的白凡士林加热熔融后趁热滤过，除去杂质；然后再加热到145-155°C保温1-2小时进行灭菌和除去水分，备用；.3)待白凡士林温度降至45-55°C时，取乙酰地蒽酚质量5-20倍的所述白凡士林与步骤I)得到的粉碎后的乙酰地蒽酚混合研磨，然后加入到剩余白凡士林中，均质搅拌15 30分钟，使乙酰地蒽酚与白凡士林混合均匀并冷却至凝固，即得乙酰地蒽酚软膏剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述方法还包括对乙酰地蒽酚软膏剂进行含量检查；灌装、包装、全检的步骤。
全文摘要
本发明公开了一种乙酰地蒽酚软膏剂及其制备方法。该乙酰地蒽酚软膏剂由下述质量百分含量的原料组成粒径为10-80μm的乙酰地蒽酚0.12-1.20％、白凡士林98.80-99.88％。制备方法包括下述步骤1)取乙酰地蒽酚粉碎至粒径为10-80μm；2)取白凡士林加热熔融后趁热滤过，除去杂质；然后再加热到145155℃保温1-2小时进行灭菌和除去水分；3)待白凡士林温度降至45-55℃时，取少量白凡士林与粉碎的乙酰地蒽酚混合研磨，然后加入到剩余基质中，均质搅拌15～30分钟，使主药与基质混合均匀并冷却至凝固，即得。本发明的乙酰地蒽酚软膏剂，均匀，细腻，易于涂布于皮肤，易于药物的吸收。与上市药品乙酰地蒽酚软膏相比，疗效相当，副作用减轻。
文档编号A61K47/44GK102935063SQ20121044566
公开日2013年2月20日 申请日期2012年11月8日 优先权日2012年11月8日
发明者张福仁, 刘健 申请人:山东省皮肤病性病防治研究所