专利名称：注射用头孢美唑钠的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种注射用头孢美唑钠及其制备方法以及所述方法制备的注射用头孢美唑钠粉针剂产品。
背景技术：
头孢美唑化学名为(6R，7S)-7_[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]_7_甲氧基-3-[[(l-甲基-IH-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-I-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式为C15H16N7NaO5S3,分子质量为493. 52。头孢美唑是一种广谱、高效、低毒抗生素，其抗菌谱与头孢西丁相似，性能与第2代头孢菌素相近。它对革兰氏阳性和阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用；对葡萄球菌、溶血性链·球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有良好的抗菌活性。目前市售的药物一般为用头孢美唑钠无菌分装制剂或运用超低温冷冻成型技术直接制备的无菌冻干粉末，然而冻干粉末存在不均匀、色泽较差、纯装量有差异，澄明度的问题，制备的产品纯度较低，物质的稳定性问题没有得到完全解决，仍然不易长期保存等问题。本领域中需要解决这些问题。
发明内容
本发明提供了一种新的注射用头孢美唑钠，通过将头孢美唑钠无菌分装制剂溶于注射用水后与冻干辅助剂混合，结合采用特定的超低温冻干程序，获得了一种均匀性好、高纯度和稳定性高的注射用头孢美唑钠。具体地，本发明提供了一种注射用头孢美唑钠，其是通过如下方法制备得到的 (O 将头孢美唑钠无菌分装制剂溶于注射用水中，浓度控制在100-700 g/L ；
(2)加入甘露醇和苯甲酸钠，浓度分别控制在10-60g/L和1-15 g/L；
(3)用摩尔比I:4的柠檬酸氢二钠/柠檬酸三钠缓冲液调节pH值至7. O左右；
(4)将获得的溶液进行无菌过滤；
(5)采用以下冻干参数进行冷冻干燥
(i)将除菌过滤后的滤液装至冻干盘中，每盘装液厚度约10mm；
(ii)板层温度降至_30°C以下时将冻干盘放入冻干箱中；
(iii)继续降温，产品温度达到-40°C后开启真空系统，箱内真空度达到约50Pa以下时开始升华干燥；
(iv)在保持50Pa以下真空度的条件下缓慢升温；
(V)搁板温度升至最高设定温度50°C以下(45 50°C之间)，制品温度高于40°C时，保温4^6小时，整个冻干时间为25 28小时；以及
(6)收集冻干物，粉碎过筛，获得注射用头孢美唑钠成品。所述柠檬酸氢二钠/柠檬酸三钠缓冲液是将13 g柠檬酸氢二钠和60 g柠檬酸三钠溶于2000 ml注射用水中得到的。
本发明还提供了一种制备注射用头孢美唑钠的方法，其包括以下步骤
(1)将头孢美唑钠无菌分装制剂溶于注射用水中，浓度控制在100-700g/L ；
(2)加入甘露醇和苯甲酸钠，浓度分别控制在10-60g/L和1-15 g/L；
(3)用摩尔比I:4的柠檬酸氢二钠/柠檬酸三钠缓冲液调节pH值至7. O左右；
(4)将获得的溶液进行无菌过滤；
(5)采用以下冻干参数进行冷冻干燥
(i)将除菌过滤后的滤液装至冻干盘中，每盘装液厚度约10mm ；
(ii)板层温度降至_30°C以下时将冻干盘放入冻干箱中；
(iii)继续降温，产品温度达到-40°C后开启真空系统，箱内真空度达到约50Pa以下时开始升华干燥；
(iv)在保持50Pa以下真空度的条件下缓慢升温；
(V)搁板温度升至最高设定温度50°C以下(45 50°C之间)，制品温度高于40°C时，保温4^6小时，整个冻干时间为25 28小时；以及
(6)收集冻干物，粉碎过筛，获得注射用头孢美唑钠成品。本发明还提供了根据所述方法获得的注射用头孢美唑钠。
实施例实施例I :注射用头孢美唑钠的制备
将200 g无菌头孢美唑钠溶于注射用水中，加入20g甘露醇和2g苯甲酸钠搅拌均匀，加入注射用水至IL体积，用摩尔比I :4的柠檬酸氢二钠/柠檬酸三钠缓冲液调整pH值至7. O。用0.22 μ m过滤器进行除菌过滤。滤液装盘，进行冷冻干燥。每盘装液厚度约为10mm。板层温度降至-30°C以下时产品装盘进箱。继续降温，产品温度达到_40°C后(约需I. 5^2h)开启真空系统，箱内真空度达到约50Pa以下时开始升华干燥，为第一阶段干燥(约需If 13h)。第二阶段干燥，在保持50Pa以下真空度的条件下缓慢升温，产品温度至0°C以上时即开始解吸干燥。搁板温度至最高设定温度50°C以下(45 50°C之间)，制品温度高于40°C时，保温4飞小时，整个时间为25 28小时。冻干结束后将盘内冻干粉装入成品专用经灭菌后的不锈钢桶内。倒入粉碎整粒机经40目过筛。制得注射用头孢美唑钠粉针剂。实施例2
将400 g无菌头孢美唑钠溶于注射用水中,加入15g甘露醇和Ig苯甲酸钠搅拌均勻，加入注射用水至IL体积，用摩尔比I :4的柠檬酸氢二钠/柠檬酸三钠缓冲液调整pH值至7. O。用0.22 μ m过滤器进行除菌过滤。滤液装盘，进行冷冻干燥。每盘装液厚度约为10mm。板层温度降至_30°C以下时产品装盘进箱。继续降温，产品温度达到_40°C后(约需I. 5^2h)开启真空系统，箱内真空度达到约50Pa以下时开始升华干燥，为第一阶段干燥(约需If 13h)。第二阶段干燥，在保持50Pa以下真空度的条件下缓慢升温，产品温度至(TC以上时即开始解吸干燥。搁板温度至最高设定温度50°C以下(45 50°C之间)，制品温度高于 40°C时，保温4飞小时，整个时间为25 28小时。冻干结束后将盘内冻干粉装入成品专用经灭菌后的不锈钢桶内。倒入粉碎整粒机经40目过筛。制得注射用头孢美唑钠粉针剂。实施例3将250 g无菌头孢美唑钠溶于注射用水中，加入25 g甘露醇和2g苯甲酸钠搅拌均匀，加入注射用水至IL体积，用摩尔比I :4的柠檬酸氢二钠/柠檬酸三钠缓冲液调整pH值至7. O。用0.22 μ m过滤器进行除菌过滤。滤液装盘，进行冷冻干燥。每盘装液厚度约为10mm。板层温度降至_30°C以下时产品装盘进箱。继续降温，产品温度达到_40°C后(约需I. 5^2h)开启真空系统，箱内真空度达到约50Pa以下时开始升华干燥，为第一阶段干燥(约需If 13h)。第二阶段干燥，在保持50Pa以下真空度的条件下缓慢升温，产品温度至0°C以上时即开始解吸干燥。搁板温度至最高设定温度50°C以下(45 50°C之间)，制品温度高于40°C时，保温4飞小时，整个时间为25 28小时。冻干结束后将盘内冻干粉装入成品专用经·灭菌后的不锈钢桶内。倒入粉碎整粒机经40目过筛。制得注射用头孢美唑钠粉针剂。经过对实施例1-3制得的粉针剂进行检验，我们制备得到了颗粒均匀、高纯度的注射用头孢美唑钠粉针剂，它具有杂质含量低、稳定性高和溶解迅速的特点。
权利要求
1.一种注射用头孢美唑钠，其是通过如下方法制备得到的 (1)将头孢美唑钠无菌分装制剂溶于注射用水中，浓度控制在100-700g/L ； (2)加入甘露醇和苯甲酸钠，浓度分别控制在10-60g/L和1-15 g/L； (3)用摩尔比I:4的柠檬酸氢二钠/柠檬酸三钠缓冲液调节pH值至7. O左右； (4)将获得的溶液进行无菌过滤； (5)采用以下冻干参数进行冷冻干燥 (i)将除菌过滤后的滤液装至冻干盘中，每盘装液厚度约10mm； (ii)板层温度降至_30°C以下时将冻干盘放入冻干箱中； (iii)继续降温，产品温度达到-40°C后开启真空系统，箱内真空度达到约50Pa以下时开始升华干燥； (iv)在保持50Pa以下真空度的条件下缓慢升温； (V)搁板温度升至最高设定温度50°C以下(45 50°C之间)，制品温度高于40°C时，保温4^6小时，整个冻干时间为25 28小时；以及 (6)收集冻干物，粉碎过筛，获得注射用头孢美唑钠成品。
2.根据权利要求I的注射用头孢美唑钠，其中所述柠檬酸氢二钠/柠檬酸三钠缓冲液是将13 g柠檬酸氢二钠和60 g柠檬酸三钠溶于2000 ml注射用水中得到的。
3.一种制备注射用头孢美唑钠的方法，包括以下步骤 (1)将头孢美唑钠无菌分装制剂溶于注射用水中，浓度控制在100-700g/L ； (2)加入甘露醇和苯甲酸钠，浓度分别控制在10-60g/L和1-15 g/L ； (3)用摩尔比I:4的柠檬酸氢二钠/柠檬酸三钠缓冲液调节pH值至7. O左右； (4)将获得的溶液进行无菌过滤； (5)采用以下冻干参数进行冷冻干燥 (i)将除菌过滤后的滤液装至冻干盘中，每盘装液厚度约10mm ； (ii)板层温度降至_30°C以下时将冻干盘放入冻干箱中； (iii)继续降温，产品温度达到-40°C后开启真空系统，箱内真空度达到约50Pa以下时开始升华干燥； (iv)在保持50Pa以下真空度的条件下缓慢升温； (V)搁板温度升至最高设定温度50°C以下(45 50°C之间)，制品温度高于40°C时，保温4^6小时，整个冻干时间为25 28小时；以及 (6)收集冻干物，粉碎过筛，获得注射用头孢美唑钠成品。
4.根据权利要求3的方法，所述柠檬酸氢二钠/柠檬酸三钠缓冲液是将13g柠檬酸氢二钠和60 g柠檬酸三钠溶于2000 ml注射用水中得到的。
全文摘要
本发明提供了一种新的注射用头孢美唑钠，通过将头孢美唑钠无菌分装制剂溶于注射用水后与冻干辅助剂混合，结合采用特定的超低温冻干程序，获得了一种均匀性好、高纯度和稳定性高的注射用头孢美唑钠。
文档编号A61J3/02GK102920671SQ20121044680
公开日2013年2月13日 申请日期2012年11月11日 优先权日2012年11月11日
发明者徐立伽, 王宁, 尤丽东 申请人:苏州二叶制药有限公司