治疗高血压的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】治疗高血压的药物组合物及其制备方法。提供了一种复方利血平片剂，所述片剂包括利血平、氢氯噻嗪、维生素B6、维生素B1、泛酸钙、三硅酸镁、氯化钾、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪以及药学上可接受的载体，其中所述维生素B1以包衣颗粒的形式存在。
【专利说明】治疗高血压的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种含利血平的治疗高血压的药物组合物及其制备方法，属于药品【技术领域】。
【背景技术】
[0002]利血平为肾上腺素能神经抑制药，可阻止肾上腺素能神经末梢内介质的贮存，将囊泡中具有升压作用的介质耗竭。由于其降压效果温和但药效持久，一般与血管扩张药、利尿药等联合使用。硫酸双肼屈嗪为血管扩张药，可松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力。氢氯噻嗪等为利尿降压药。将利血平与血管扩张药、利尿药联合使用有显著地协同作用，促进血压下降，提高了疗效，降低各药的剂量和不良反应；另外氢氯噻嗪能增加利血平和硫酸双肼屈嗪的降压作用，降低水钠潴留的副作用。盐酸异丙嗪为抗组胺药，能竞争性阻断Ht受体而产生抗组胺作用，具有中枢镇静作用。
[0003]复方利血平片用于治疗早期和中期高血压病，本品为薄膜衣片，其成分为每片含:利血平0.032mg,氢氯噻嗪3.1mg,维生素B61.0mg,混旋泛酸韩1.0mg,三娃酸镁30mg,氯化钾30mg,维生素BI 1.0mg,硫酸双肼屈嗪4.2mg,盐酸异丙嗪2.1mg,辅料淀粉、硬脂酸镁适量。由于组方中主药多，组分间存在相互作用，使得维生素BI和硫酸双肼屈嗪不稳定，影响了药品的质量。
[0004]申请号CN201110369547的中国专利申请采用加入一种或多种酸性物质来维持复方利血平制剂中维生素BI的稳定，但是硫酸双肼屈嗪易受酸性物质影响而不稳定。
[0005]本发明提供一种新的组合物及其制备方法来解决复方利血平片中硫酸双肼屈嗪和维生素BI不稳定的问题，提高其产品质量。
【发明内容】
[0006]本发明的发明人发现复方利血平中维生素BI不稳定的主要原因在于三硅酸镁与其发生反应，但三硅酸镁对硫酸双肼屈嗪有保护作用。经过大量研究发现，发明人发现可以利用包衣技术将复方利血平片中的维生素BI与三硅酸镁隔离，即可提高复方利血平中各组分的稳定性。
[0007]本发明一方面提供了一种复方利血平片剂，所述片剂包括利血平、氢氯噻嗪、维生素B6、维生素B1、泛酸钙、三硅酸镁、氯化钾、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪以及药学上可接受的载体，其中所述维生素BI以包衣颗粒的形式存在。
[0008]在本发明的一个优选实例中，所述利血平的含量为0.001-0.32重量份，较好为0.005-0.2重量份，更好为0.01-0.1重量份，最好为0.032重量份。
[0009]在本发明的一个优选实例中，所述氢氯噻嗪的含量为0.31-31重量份，较好为0.5-20重量份，更好为1-10重量份，最好为3.1重量份。
[0010]在本发明的一个优选实例中，所述硫酸双肼屈嗪的含量为0.42-42重量份，较好为0.8-20重量份，更好为1-10重量份，最好为4.2重量份。[0011]在本发明的一个优选实例中，所述盐酸异丙嗪的含量为0.21-21重量份，较好为0.5-15重量份，更好为1-10重量份，最好为2.1重量份。
[0012]在本发明的一个优选实例中，所述维生素B6的含量为0.1-10重量份，较好为0.5-8重量份，更好为0.8-5重量份，最好为I重量份；
[0013]在本发明的一个优选实例中，所述泛酸钙的含量为0.1-10重量份，较好为0.5-8重量份，更好为0.8-5重量份，最好为I重量份；
[0014]在本发明的一个优选实例中，所述维生素BI的含量为0.1-10重量份，较好为0.5-8重量份，更好为0.8-5重量份，最好为I重量份；
[0015]在本发明的一个优选实例中，所述三娃酸镁的含量为3-300重量份，较好为10-200重量份，更好为20-100重量份，最好为30重量份。
[0016]在本发明的一个优选实例中，所述氯化钾的含量为3-300重量份，较好为10-200重量份，更好为20-100重量份，最好为30重量份。
[0017]在本发明的一个优选实例中，用于维生素BI包衣颗粒的包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素及其组合；优选地，所述包衣材料选自羟丙基纤维素、乙基纤维素及其组合。
[0018]在本发明的一个优选实例中，包衣增重10% -100%，较好为20-80%，更好为30-60%，最好为 40-50%。
[0019]本发明另一方面提供了一种制备本发明所述复方利血平片剂的方法，所述方法包括以下步骤:
[0020](1)将维生素BI进行包衣形成维生素BI包衣颗粒；以及
[0021](2)将维生素BI包衣颗粒与利血平、氢氯噻嗪、维生素B6、泛酸钙、三硅酸镁、氯化钾、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪以及药学上可接受的载体压片制成复方利血平片剂。
[0022]本发明得到的复方利血平片剂解决了现有技术中问题，具有组分稳定，且制备简单的优点。
【具体实施方式】
[0023]在本发明中，如果没有特别的说明，百分数(％ )或者份都指相对于组合物的重量百分数或者重量份。
[0024]在本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。
[0025]在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
[0026]在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
[0027]在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100%。
[0028]在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量份。
[0029]在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a_b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了 “0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。
[0030]在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a_b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。
[0031 ] 在本发明中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
[0032]如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。
[0033]如果没有特别指出，本发明所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合物的总重量。
[0034]本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了 60 - 120和80 - 110的范围，理解为60 - 110和80 - 120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值I和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到:1 一 3、I 一 4、I 一 5、2 — 3、2 — 4、和 2 — 5。
[0035]在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。
[0036]在本文中，除非另有说明，各反应都在常温常压下进行。
[0037]在本文中，除非另有说明，各个反应步骤可以顺序进行，也可以不按顺序进行。例如，各个反应步骤之间可以包含其他步骤，而且反应步骤之间也可以调换顺序。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。
[0038]本发明一方面提供了一种复方利血平片剂，所述片剂包括利血平、氢氯噻嗪、维生素B6、维生素B1、泛酸钙、三硅酸镁、氯化钾、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪以及药学上可接受的载体，其中所述维生素BI以包衣颗粒的形式存在。
[0039]在本发明的一个优选实例中，所述利血平的含量是常规的。本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合其现有技术可直接推导出其具体含量。在本发明的一个优选实例中，所述利血平的含量为0.001-0.32重量份，较好为0.005-0.2重量份，更好为0.01-0.1重量份，最好为0.032重量份。
[0040]在本发明的一个优选实例中，所述氢氯噻嗪的含量是常规的。本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合其现有技术可直接推导出其具体含量。在本发明的一个优选实例中，所述氢氯噻嗪的含量为0.31-31重量份,较好为0.5-20重量份,更好为1-10重量份，最好为3.1重量份。
[0041]在本发明的一个优选实例中，所述硫酸双肼屈嗪的含量是常规的。本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合其现有技术可直接推导出其具体含量。在本发明的一个优选实例中，所述硫酸双肼屈嗪的含量为0.42-42重量份，较好为0.8-20重量份，更好为1-10重量份,最好为4.2重量份。
[0042]在本发明的一个优选实例中，所述盐酸异丙嗪的含量是常规的。本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合其现有技术可直接推导出其具体含量。在本发明的一个优选实例中，所述盐酸异丙嗪的含量为0.21-21重量份，较好为0.5-15重量份，更好为1-10重量份，最好为2.1重量份。
[0043]在本发明的一个优选实例中，所述维生素B6的含量是常规的。本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合其现有技术可直接推导出其具体含量。在本发明的一个优选实例中，所述维生素B6的含量为0.1-10重量份,较好为0.5-8重量份,更好为0.8-5重量份，最好为I重量份。
[0044]在本发明的一个优选实例中，所述泛酸钙的含量是常规的。本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合其现有技术可直接推导出其具体含量。在本发明的一个优选实例中，所述泛酸?丐的含量为0.1-10重量份,较好为0.5-8重量份,更好为0.8-5重量份,最好为I重量份。
[0045]在本发明的一个优选实例中，所述维生素BI的含量是常规的。本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合其现有技术可直接推导出其具体含量。在本发明的一个优选实例中，所述维生素BI的含量为0.1-10重量份,较好为0.5-8重量份,更好为0.8-5重量份，最好为I重量份。
[0046]在本发明的一个优选实例中，所述三硅酸镁的含量是常规的。本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合其现有技术可直接推导出其具体含量。在本发明的一个优选实例中，所述三硅酸镁的含量为3-300重量份，较好为10-200重量份，更好为20-100重量份，最好为30重量份。
[0047]在本发明的一个优选实例中，所述氯化钾的含量是常规的。本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合其现有技术可直接推导出其具体含量。在本发明的一个优选实例中，所述氯化钾的含量为3-300重量份，较好为10-200重量份，更好为20-100重量份，最好为30重量份。
[0048]在本发明中，维生素BI包衣颗粒用的包衣材料是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合现有技术可以直接推导出哪些包衣材料可用于本发明。在本发明的一个优选实例中，所述包衣材料选自羟`丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素及其组合。在本发明的另一个优选实例中，所述包衣材料选自羟丙基纤维素、乙基纤维素及其组合。
[0049]在本发明中，所述维生素BI包衣颗粒可以采用本领域中常用的包衣技术进行包衣，包括但不限于粉末包衣、底喷包衣、溶液包衣等。通常，包衣增重10%以上。在本发明的一个优选实例中，包衣增重10 % -100 %，较好为20-80 %，更好为30-60 %，最好为40-50 %。
[0050]在本发明中，所述药学上可接受的载体是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合现有技术可直接推导出哪些药学上可接受的载体可用于本发明。在本发明的一个优选实例中，所述药学上可接受的载体选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂中的一种或几种。
[0051]在本发明的一个优选中，稀释剂可以是乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、羟丙基纤维素、蔗糖中的一种或几种；粘合剂是淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糖浆中的一种或几种；有崩解剂是羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；湿润剂是水或乙醇；润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
[0052]在本发明中，所述药学上可接受的载体的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合现有技术可以直接得到其具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述药学上可接受的载体的用量为50-85重量％，较好为55-85重量％，更好为60-85重量％，最好为65-85重量％，以复方利血平片剂的总重量计。
[0053]在本发明的另一个优选实例中，所述复方利血平片包括:利血平0.032份、氢氯噻嗪3.1份、维生素B6 1份、混悬泛酸钙1份，三硅酸镁30份、氯化钾30份、维生素BI I份、硫酸双肼屈嗪4.2份，盐酸异丙嗪2.1份以及药学上可接受的载体，其中维生素BI由羟丙基纤维素、乙基纤维素或其组合包衣。
[0054]本发明另一方面提供了一种制备复方利血平片剂的方法，所述方法包括以下步骤:
[0055](I)将维生素BI进行包衣形成维生素BI包衣颗粒；以及
[0056](2)将维生素BI包衣颗粒与利血平、氢氯噻嗪、维生素B6、泛酸钙、三硅酸镁、氯化钾、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪以及药学上可接受的载体压片制成复方利血平片剂。
[0057]在本发明的方法，上述步骤(1)中也可加入除了三硅酸镁之外的其他组分的全部或一部分。例如，在上述步骤(1)中，维生素BI也可以与利血平、氢氯噻嗪、维生素B6、泛酸钙、氯化钾、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪以及药学上可接受的载体中一种或几种进行包衣。在本发明的一个优选实例中，在上述步骤(1)中，维生素BI也可以与利血平、氢氯噻嗪、维生素B6、泛酸钙、氯化钾、盐酸异丙嗪以及药学上可接受的载体中一种或几种进行包衣。
[0058]经过以上所述方法制备出的复方利血平片中维生素BI和硫酸双肼屈嗪的稳定性得到了显著提高。加速稳定性试验表明，将所有组分混合制粒、压片制成的复方利血平片，6个月维生素BI的含量下降22%，硫酸双肼屈嗪下降25%，而采用本发明所述方法制备出的复方利血平片，6个月维生素BI的含量仅下降4飞％，硫酸双肼屈嗪下降4~10%。
``[0059]下面结合实施例细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
[0060]实施例
[0061]实施例所用原料的来源:
[0062]
【权利要求】
1.一种复方利血平片剂，所述片剂包括利血平、氢氯噻嗪、维生素B6、维生素B1、泛酸钙、三硅酸镁、氯化钾、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪以及药学上可接受的载体，其中所述维生素BI以包衣颗粒的形式存在。
2.如权利要求1所述的复方利血平片剂，其特征在于，所述利血平的含量为0.001-0.32重量份，较好为0.005-0.2重量份，更好为0.01-0.1重量份，最好为0.032重量份。
3.如权利要求1所述的复方利血平片剂，其特征在于，所述氢氯噻嗪的含量为0.31-31重量份，较好为0.5-20重量份,更好为1-10重量份,最好为3.1重量份。
4.如权利要求1所述的复方利血平片剂，其特征在于，所述硫酸双肼屈嗪的含量为0.42-42重量份，较好为0.8-20重量份，更好为1_10重量份，最好为4.2重量份。
5.如权利要求1所述的复方利血平片剂，其特征在于，所述盐酸异丙嗪的含量为0.21-21重量份，较好为0.5-15重量份，更好为1-10重量份，最好为2.1重量份。
6.如权利要求1所述的复方利血平片剂，其特征在于，所述维生素B6的含量为0.1-10重量份，较好为0.5-8重量份，更好为0.8-5重量份，最好为I重量份； 和/或，所述泛酸钙的含量为0.1-10重量份,较好为0.5-8重量份,更好为0.8-5重量份，最好为I重量份； 和/或，所述维生素BI的含量为0.1-10重量份,较好为0.5-8重量份,更好为0.8-5重量份，最好为I重量份； 和/或，所述三硅酸镁的含量为3-300重量份，较好为10-200重量份，更好为20-100重量份，最好为30重量份。
7.如权利要求1所述的复方利血平片剂，其特征在于，所述氯化钾的含量为3-300重量份，较好为10-200重量份，更好为20-100重量份，最好为30重量份。
8.如权利要求1所述的复方利血平片剂，其特征在于，用于维生素BI包衣颗粒的包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素及其组合；优选地，所述包衣材料选自羟丙基纤维素、乙基纤维素及其组合。
9.如权利要求1所述的复方利血平片剂，其特征在于，包衣增重10%-100%，较好为20-80 %，更好为 30-60 %，最好为 40-50 %。
10.一种制备权利要求1所述复方利血平片剂的方法，所述方法包括以下步骤: (1)将维生素BI进行包衣形成维生素BI包衣颗粒；以及 (2)将维生素BI包 衣颗粒与利血平、氢氯噻嗪、维生素B6、泛酸钙、三硅酸镁、氯化钾、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪以及药学上可接受的载体压片制成复方利血平片剂。
【文档编号】A61K31/51GK103800367SQ201210455548
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月14日 优先权日:2012年11月14日
【发明者】杨保华, 蔡轶君, 沈玲玲, 李玉柱, 廉云飞, 张军东 申请人:上海信谊药厂有限公司