专利名称：一种罗丹宁衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及抗肿瘤药物领域，特别是涉及ー种罗丹宁衍生物及其制备方法。
背景技术：
恶性肿瘤是对人类威胁最大的疾病之一，每年全球癌症死亡人数约为700万人，其中24%发生在中国，同时我国癌症死亡率一直呈持续增长趋势，但中国癌症患者的生存患者和治愈患者仅为13%，癌症已经成为严重威胁我国人民健康的头号杀手。目前对癌细胞的病变和转移以及药物对癌细胞的作用机理仍不清晰，因此现在肿瘤的治疗很大程度上仍是以抗肿瘤药物的化学治疗为主。但是化学药物存在毒副作用大、产生多药耐药性问题等，始终是人类战胜癌症的最大障碍。近年来大量研究表明Bcl-2蛋白是控制细胞凋亡的最終调节者，其超量表达所致的细胞不适当生存可能是肿瘤形成和化疗耐药的主要原因之一，以Bcl-2蛋白为靶点设计开发抗肿瘤药物逐渐成为抗肿瘤研究的热点。化合物BH1-1是ー个罗丹宁衍生物，是通过高通量筛选获得的一个靶点为抗细胞凋亡Bcl-2蛋白家族的抗癌先导化合物，其酰胺衍生物WL-276不但对Bcl-2、Bcl-Xl具有抑制作用，而且对耐药性的PC-3细胞表现出很强的抑制活性。内源性硫化氢在神经系统、循环系统和消化系统具有重要生理效应，其代谢异常与许多疾病有关，被称为继ー氧化氮和一氧化碳后的第三类气体信号分子。外源性硫化氢供体硫氢化钠会引起人肺成纤维细胞的DNA损伤，作用机制为诱导下游凋亡蛋白如p21、Bax和细胞色素c水平，但不上调抗凋亡蛋白Bcl-2水平，同时硫氢化钠半衰期很短，浓度较大时对细胞特别是神经细胞产生毒性，而5-对羟基苯基-1，2- ニ硫杂环戊烯-3-硫酮是一种可缓慢释放硫化氢的化合物。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供ー种罗丹宁衍生物及其制备方法，所得罗丹宁衍生物能够抑制肿瘤细胞的増殖。为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是提供ー种罗丹宁衍生物，结构为
权利要求
1.一种罗丹宁衍生物，其特征在于，结构为
2.根据权利要求1所述的罗丹宁衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤为将第一罗丹宁衍生物、5-对羟基苯基-1，2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮、缩合剂和碱按物质的量比为1:1 2:1 2:0. 001 O.1在溶剂中混合，在25 100°C下反应O. 5 24小时后纯化，得到第二罗 丹宁衍生物，其中所述第一罗丹宁衍生物的结构为
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂包括二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N，N’-羰基二咪唑或苯并三氮唑-1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸盐。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱包括对二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷。
6.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括罗丹宁衍生物和药学上能接受的载体。
7.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述罗丹宁衍生物占所述抗肿瘤药物的重量百分比为O. 05、0%。
8.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述罗丹宁衍生物占所述抗肿瘤药物的重量百分比为15 60%。
9.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述罗丹宁衍生物为 Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-4-甲基戊酸4_(3H_1，2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯酯、1-2- [5- (4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸4- (3H-1, 2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯酯、Z-2- [5- (4-氯苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸4- (3H-1, 2- 二硫杂环戊烯_3_硫酮-5-基)苯酯或Z-2-[5-(4-苯基苄亚基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基]-苯丙酸 4-(3Η-1, 2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯酯。
10.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述载体包括溶剂、稀释剂、片剂、胶囊、分散粉末或颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种罗丹宁衍生物，结构为，制备方法为将具有抗肿瘤作用的Bcl-2抑制剂第一罗丹宁衍生物、5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、缩合剂和碱按物质的量比为1:1~2:1~2:0.001~0.1在溶剂中混合，在25~100℃下反应0.5~24小时后纯化得到，其中X包括F、Br、Cl、Ph中的一种，R包括CH2Ph、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)2中的一种，还包括罗丹宁衍生物和药学上能接受的载体组成的抗肿瘤药物。通过上述方式，本发明提供的一种罗丹宁衍生物及其制备方法，得到的罗丹宁衍生物含能够释放气体信号分子硫化氢的药效基团，可产生抗肿瘤的协同作用，其对肿瘤细胞具有良好的抑制作用，且其抗肿瘤活性比修饰前的第一罗丹宁衍生物的活性更强。
文档编号A61P35/00GK103012394SQ20121046534
公开日2013年4月3日 申请日期2012年11月19日 优先权日2012年11月19日
发明者敖桂珍, 楚小晶, 宋恒, 刘金宜, 王盼盼 申请人:苏州大学