专利名称：19-羧基穿心莲内酯衍生物、制备方法及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及穿心莲内酯衍生物的合成方法及医药用途，具体是指19-羧基穿心莲内酯衍生物的合成方法及在制备抗肿瘤药物中的用途， 属于药物化学领域。
背景技术：
恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势，已成为严重危害人类健康的常见疾病。尽管目前已上市的抗肿瘤药物品类繁多，但仍不能满足临床需求，因此开发疗效确切、副作用小的新型抗肿瘤药物则显得尤为迫切。穿心莲内酯(Andrographolide)系爵床科植物穿心莲Andrographispaniculata(Burm. f. )Nees中提取得到的二職内酯类化合物,是穿心莲的主要有效成分之一。现代药理学研究表明穿心莲内酯具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节以及抗HIV等作用。[S. Nanduri, et al. W02001085709 ；J. X. Chen, et al. Biol. Pharm. Bull. 2009,8 1385-1391 ;Η· Υ· Chung，et al. Planta. 2005，71 :1106-1111 ；S. Rajagopal, et al. J. Exp.Ther. Oncol. 2003，3 :147-158 ;T. G. Kim，et al. In Vivo. 2005,19 (3) :551-557 ；R. Ajaya.Kumar, et al.J.EthnopharmacoI. 2004，92 :291-295 ；C. G. Jiang, etal.AnticancerRes. 2007，27 :2439-2447 ；Y. C. Lee，et al. Eur. J. PharmaoI. 2010，63 :23-32 ；Y. Ding，etal. J. Exp. Cell Res. 2008，314 (3) :590-602]鉴于穿心莲内酯在抗肿瘤方面的诱人潜力，许多研究者对其结构进行了改造，以期得到抗肿瘤活性更好的化合物。印度研究人员Nanduri等首次考查了穿心莲内酯的抗肿瘤构效关系，发现完整的内酯环结构对其抗肿瘤活性有重要作用，而8，17双键环氧化后对其活性无明显影响。在此基础上该研究小组合成了一系列3，14，19-0H酯化的衍生物，药理实验证明这些化合物在体外对多种人癌细胞，如乳腺癌细胞MCF-7、中枢神经癌细胞U251、结肠癌细胞SW 620、肺癌细胞H 522、卵巢癌细胞SK 0V3、前列腺癌细胞DU145、肾癌细胞A498 等有明显抑制作用。[S. Nanduri, et al. Bioorg Med Chem Lett. 2004,14 :4711-4717]Chowdhury和Saeeng等两个研究小组在保留穿心莲内酯完整内酯环的基础上也分别合成了一系列3，14，19-0H酯化的衍生物，体外细胞毒试验显示部分改造后的化合物抗肿瘤活性有明显增强。[C. Chowdhury, et al. Bioorg Med Chem Lett. 2010,20 :6947-6950 ；R. Saeeng, et al. Bioorg MedChem Lett. 2012, 22 :49_52]此外，武汉大学何祥久等研究小组利用生物转化的方法得到了一系列3，19-0H被氧化的穿心莲内酯衍生物，体外细胞毒测试显示部分衍生物有较好的抗肿瘤活性。[X. J. He, et al. Journal of MolecularCatalysis B Enzymatic. 2010,62 :242-247 ；X.J. He, et al. Journal of MolecularCatalysis B Enzymatic. 2011,68 :89-93]由于穿心莲内酯不稳定的理化性质，在针对其抗肿瘤的结构改造中，已有的研究工作要么改动很小，只对3，14，19-0H进行酰化，要么有较大变化但破坏了完整的内酯环结构。本发明将两者结合起来，既保留对抗肿瘤有重要作用的完整内酯环结构，又将19-0H氧化为羧基，以便开发新型的19-羧基穿心莲内酯抗肿瘤衍生物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的有药用价值的19-羧基穿心莲内酯衍生物。本发明的目的还在于提供一种新的有药用价值的19-羧基穿心莲内酯衍生物的制备方法。本发明的目的还在于提供一种新的有药用价值的19-羧基穿心莲内酯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的目的通过以下技术方案实现一种19-羧基穿心莲内酯衍生物，具有如通式(I)所示的结构
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(1)其中，R1为取代或未取代(卜8脂肪族酰基、取代或未取代的苯甲酰基；R2为氢、取代或未取代Ch8脂肪族酰基、取代或未取代的苯甲酰基；R3为氢、取代或未取代Ch8烷基、取代或未取代的苯基。本发明较佳的实施例中所述的脂肪族酰基的取代基为I 8个碳的直链或支链式胺基、I 8个碳的直链或支链式烷氧基、取代或未取代的芳香基。本发明更佳的实施例中所述的烷基的取代基为I 8个碳的直链或支链式胺基、I 8个碳的直链或支链式烷氧基、取代或未取代的芳香基。以上所有描述中苯甲酰基、苯基及芳香基的取代基为氟、氯、溴、胺基、乙酰胺基、轻基、甲氧基。本发明的最佳实施例中，所述的19-羧基穿心莲内酯衍生物为I1 14-0-乙酰基-19-羧基穿心莲内酯；I2 3-0-乙酰基-14-0-乙酰基-19-羧基穿心莲内酯；I3 3-0-乙酰基-14-0-乙酰基-19-甲氧羰基穿心莲内酯；I4 3-0-乙酰基-14-0-乙酰基-19-苄氧羰基穿心莲内酯；II1 :14-0-苯甲酰基-19-羧基穿心莲内酯；II2 3-0-乙酰基-14-0-苯甲酰基-19-羧基穿心莲内酯；II3 3-0-乙酰基-14-0-苯甲酰基_19_甲氧羰基穿心莲内酯；II4 3-0-乙酰基-14-0-苯甲酰基-19-苄氧羰基穿心莲内酯；II1I :14-0-(4-甲氧基)肉桂酰基_19_羧基穿心莲内酯；III2 3-0-乙酰基-14-0-(4-甲氧基)肉桂酰基_19_羧基穿心莲内酯；III3 =3-0-乙酰基-14-0-(4-甲氧基)肉桂酰基_19_甲氧羰基穿心莲内酯；
III4 3-0-乙酰基-14-0-(4-甲氧基)肉桂酰基_19_苄氧羰基穿心莲内酯。
权利要求
1.一种19-羧基穿心莲内酯衍生物，其特征在于具有如通式(I)所示的结构
2.根据权利要求I所述的一种19-羧基穿心莲内酯衍生物，其特征在于所述的脂肪族酰基的取代基为I 8个碳的直链或支链式胺基、I 8个碳的直链或支链式烷氧基、取代或未取代的芳香基。
3.根据权利要求I所述的一种19-羧基穿心莲内酯衍生物，其特征在于所述的烷基的取代基为I 8个碳的直链或支链式胺基、I 8个碳的直链或支链式烷氧基、取代或未取代的芳香基。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种19-羧基穿心莲内酯衍生物，其特征在于所述的苯甲酰基、苯基及芳香基的取代基为氟、氯、溴、胺基、乙酰胺基、羟基、甲氧基。
5.根据权利要求I至4所述的一种19-羧基穿心莲内酯衍生物，其特征在于所述的优选化合物为 14-0-乙酰基-19-羧基穿心莲内酯； 3-0-乙酰基-14-0-乙酰基-19-羧基穿心莲内酯； 3-0-乙酰基-14-0-乙酰基-19-甲氧羰基穿心莲内酯； 3-0-乙酰基-14-0-乙酰基-19-苄氧羰基穿心莲内酯； 14-0-苯甲酰基-19-羧基穿心莲内酯； 3-0-乙酰基-14-0-苯甲酰基-19-羧基穿心莲内酯； 3-0-乙酰基-14-0-苯甲酰基-19-甲氧羰基穿心莲内酯； 3-0-乙酰基-14-0-苯甲酰基-19-苄氧羰基穿心莲内酯； 14-0-(4-甲氧基)肉桂酰基-19-羧基穿心莲内酯； 3-0-乙酰基-14-0-(4-甲氧基)肉桂酰基-19-羧基穿心莲内酯； 3-0-乙酰基-14-0-(4-甲氧基)肉桂酰基-19-甲氧羰基穿心莲内酯； 3-0-乙酰基-14-0-(4-甲氧基)肉桂酰基-19-苄氧羰基穿心莲内酯。
6.根据权利要求I所述的一种19-羧基穿心莲内酯衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种19-羧基穿心莲内酯衍生物、制备方法及其医药用途，属于药物化学领域。本发明的19-羧基穿心莲内酯衍生物的结构通式如(1)所示R1为取代或未取代C1～8脂肪族酰基、取代或未取代的苯甲酰基；R2为氢、取代或未取代C1～8脂肪族酰基、取代或未取代的苯甲酰基；R3为氢、取代或未取代C1～8烷基、取代或未取代的苯基。本发明还公开了本发明的19-羧基穿心莲内酯衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
文档编号A61P35/00GK102964320SQ201210488589
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月27日 优先权日2012年11月27日
发明者薛晓文, 陈东升, 宋雅萍 申请人:中国药科大学