专利名称：一种替加氟/类水滑石纳米杂化物与磁性基质的复合物及其制备的制作方法
技术领域：
本发明属于材料和医药制剂技术领域，涉及一种替加氟/类水滑石纳米杂化物(TF/LDHs)与磁性基质的复合物及其制备方法。
背景技术：
众所周知，药物特别是抗癌药物的严重毒副作用是困扰医疗界的一个难题，因此研究和开发新型高效药物靶向-控释体系是药剂学界的重要课题之一。磁靶向药物传递系统通常由磁性基质、载体材料、药物及其他辅料组成。借助外加磁场，可将具有磁响应的载药体系聚集在靶部位释放药物，从而提高靶部位的药物浓度，降低药物对正常组织的毒副作用等。类水滑石，又称层状双金属氢氧化物(Layered double hydroxide, LDHs)是由二价金属离子和三价金属离子组成的具有水滑石层状结构的氢氧化物。LDHs具有独特的结构特点:其一具有层状晶体结构，层片带结构正电荷；其二是层间存在可交换的阴离子。特殊的结构赋予其特殊的性能，研究证明，LDHs的层间可作为微型贮存器，将药物分子插入其间形成药物-LDH纳米杂化物，因药物分子与层板间的相互作用以及空间位阻效应，可实现药物的有效控释。但药物-LDH纳米杂化物缺乏对病变部位的特异选择性，需解决其靶向性问题。将磁性基质粒子包入药物-LDHs纳米杂化物中，形成药物-LDHs纳米杂化物包覆磁性基质复合物，简写为“磁性基质@(TF/LDHs)纳米复合物”，构筑磁靶向药物传递系统，是解决其靶向性的有效途径之一。替加氟(Tegafur，TF)系氟尿嘧 啶衍生物，用于治疗胃、肠、肝等多种癌症，较氟尿嘧啶治疗指数提高，毒性降低，但仍有骨髓抑制、胃肠道反应、白细胞和血小板减少等副作用。替加氟是时间依存性抗癌药，即药物杀灭癌细胞的效能与接触细胞时间长短有关，因此，延长替加氟在血、组织内滞留时间是有利的。目前国内外研究学者皆希望通过制剂学手段，增加药物缓释-控释效果，增强药物靶向性，降低药物毒性。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，以LDHs为载体，制备出替加氟/类水滑石纳米杂化物与磁性基质的复合物，可用于替加氟的靶向输送及控释，以提高药效，降低药物毒副作用
坐寸o本发明的内容为:以磁铁石(Fe3O4)或镁铁尖晶石(MgFe2O4)为磁性基质，采用共沉淀法合成替加氟(TF)插层类水滑石(LDHs)包覆磁性基质的具核-壳结构的磁性纳米复合物，简记为磁性基质@(TF/LDHs)纳米复合物，可用于替加氟的靶向输送及缓释，有效降低其毒副作用。本发明可以通过调整磁性基质@(TF/LDHs)纳米复合物的合成条件，实现对磁性基质@ (TF/LDHs)纳米复合物结构、组成及释放速率的控制。本发明的具体技术方案为:一种替加氟/类水滑石纳米杂化物(TF/LDHs)与磁性基质的复合物，具有水滑石层状晶体结构，层片含有二价金属离子(Mn)和三价金属离子(Mm)，层间含有阴离子及替加氟分子，其中:Mn为Mg2+、Mn2+、Fe2+、C02+、Ni2+、CU2+、Zn2+中的一种，Mm 为 Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3+、Co3+、Ni3+ 中的一种，层间阴离子为 OH'CO32'SO42'Cl'NOf 中的一种或两种；所述磁性基质为MgFe2O4 (镁铁尖晶石)或Fe3O4磁性固体颗粒。所述的复合物中替加氟质量百分含量为10% 35%;磁性基质的质量百分含量为1% 5%。所述的替加氟/类水滑石纳米杂化物(TF/LDHs)与磁性基质的复合物的制备，采用共沉淀法，包括下列步骤:a.配制浓度为0.2 1.0mol/L可溶性二价金属离子(Mn)和三价金属离子(Mm)的混合盐溶液，两者的摩尔比Mn/Mm = I 3: I ；其中Mn 为 Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一种或两种;Mm 为 Al3+、Cr3+、Fe3+中的一种或两种；可溶性盐的阴离子为SO42'CI_、N03_中的一种或两种；b.将磁性基质溶于步骤a配制的混合盐水溶液中，磁性基质与三价金属盐的质量比为 1: 100 1: 10 ;c.配制浓度为0.3 3mol/L的碱溶液；所述的碱溶液为NH40H、Na0H和Na2CO3中的一种或两种；d.将替加氟溶于步骤c配制的碱水溶液中，配制成浓度为0.02 0.09mol/L的替加氟溶液。e.将步骤d溶液加入到步骤b溶液中，搅拌并控制pH为10 12，反应温度为20 800C ;反应时间为I 3小时，然后将所得浆液在20 80°C老化10 36小时，过滤，水洗涤到中性，60°C干燥，得到磁性基质@(TF/LDHs)纳米复合物。上述步骤a所述混合盐溶液浓度优选为0.5mol/L;可溶性盐的阴离子优选为C1-和 NO3。上述步骤C所述的碱溶液优选NaOH溶液，浓度为0.5mol/L。上述步骤d所述替加氟溶液浓度优选为0.08mol/Lo上述步骤e所述pH值优选为11 ;反应温度及老化温度为65°C;搅拌反应时间为I小时，老化时间为24小时。将本发明所述的制备方法得到的替加氟/类水滑石纳米杂化物(TF/LDHs)与磁性基质的复合物(磁性基质@(TF/LDHs))进行XRD、TEM、FTIR和VSM表征，结果显示已形成磁性基质@(TF/LDHs)纳米复合物，具有较强的磁性和良好的缓释效果。磁性基质@ (TF/LDHs)释放实验:称取0.0050g的磁性基质0 (TF/LDHs)复合体样品，置于500ml磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液(pH = 7.2或4.8)中，搅拌下恒温37 ± 0.5°C，每隔一定时间取出4ml悬浮液，立即用0.45 滤膜过滤，采用紫外分光光度计于波长271nm处测定溶液的吸光度，根据标准曲线得出溶液中TF的含量，进而计算出TF的释放率(Xt)。复合体样品在外加磁场下的体外释放同上，唯一不同的是在烧杯的一侧放置一块1500G的钕铁硼永磁铁，其位置相对于烧杯保持恒定。本发明的有益效果是:
1、所制备磁性基质@(TF/LDHs)复合物具有较强的磁性，对替加氟具有良好的缓释效果；
2、所采用的制备方法工艺简单，反应温和；3、通过调整磁性基质@(TF/LDHs)纳米复合物的合成条件，如改变药物的浓度、合成温度、磁性基质含量及外加磁场强度等因素，可实现对磁性基质@(TF/LDHs)纳米复合物结构、组成和释放速率的控制。
图1为实施例1、实施例2和实施例3制备的MgFe2O4O(TF/LDHs)纳米复合物的X射线粉末衍射(XRD)图，另有MgFe204、TF、LDHs, TF-LDHs和MgFe2O4OLDHs的XRD谱图作为对比，其中:a 为 MgFe2O4, b 为 TF，c 为 LDHs，d 为 MgFe2O4OLDHs，e 为 TF-LDHs，f 为实施例1 ；g为实施例2，h为实施例3;图2为实施例1、实施例2和实施例3制备的MgFe2O4O (TF/LDHs)纳米复合物的磁滞回线，其中:a为 实施例1，b为实施例2，c为实施例3 ；图3实施例1、实施例2和实施例3制备的MgFe2O4O (TF/LDHs)纳米复合物的药物释放动力学曲线，A图为无磁场条件下，B图为1500G外加磁场条件下，其中:a为实施例1，b为实施例2，c为实施例3。
具体实施例方式在此所述的实施例只是一些优选实施方法，用来进一步描述和说明本发明，无意限制本发明到下述确定细节。实施例1:a.将 5.95g(0.02mol) Zn (NO3) 2.6H20 和 3.75g(0.0lmol) Al (NO3)3.9H20 溶于 150mL
去离子水中。b.将磁性基质MgFe2O4溶于步骤a配制的混合盐水溶液中，磁性基质与三价金属盐的质量比为1: 50 ;c.配制浓度为0.3mol/L的NaOH溶液；d.将1.23g替加氟溶于步骤c配制的碱水溶液中，配制成浓度为0.08mol/L的替加氟溶液。e.将步骤d溶液加入到步骤b溶液中，搅拌并控制pH为10，反应温度为20°C ;反应时间为3小时，然后将所得浆液在20°C老化36小时，过滤，水洗涤到中性，60°C干燥，得到MgFe2O4O (TF/LDHs)纳米复合物。由XRD谱图(图1f)可知，该MgFe2O4O(TF/LDHs)纳米复合物具有层状晶型结构，且外层是TF-LDHs纳米杂化物，内核为MgFe2O4 ;采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定替加氟的含量为21.75% ;由元素分析知磁性基质含量为2.52% ;磁滞回线分析结果见图2a，可见样品具有顺磁性，比饱和磁化强度为0.26emu/g，矫顽力为OOe ;药物释放实验结果见图3a，可见磁核含量越大或比饱和磁化强度越高，药物释放速率越低，外加磁场可明显减缓药物的释放。可见苯丁酸氮芥/LDHs纳米杂化物的释放速率明显低于苯丁酸氮芥原药与LDHs的物理混合物，表明苯丁酸氮芥/LDHs纳米杂化物具有良好的药物控释效果。实施例2:a.将 5.95g(0.02mol) Zn (NO3) 2.6H20 和 3.75g(0.0lmol) Al (NO3)3.9H20 溶于 150mL去离子水中。b.将磁性基质MgFe2O4溶于步骤a配制的混合盐水溶液中，磁性基质与三价金属盐的质量比为1: 20 ;c.配制浓度为3mol/L的NaCO3溶液；d.将0.50g替加氟溶于步骤c配制的碱水溶液中，配制成浓度为0.02mol/L的替加氟溶液。e.将步骤d溶液加入到步骤b溶液中，搅拌并控制pH为12，反应温度为80°C ;反应时间为I小时，然后将所得浆液在80°C老化10小时，过滤，水洗涤到中性，60°C干燥，得到MgFe2O4O (TF/LDHs)纳米复合物。由XRD谱图(图1g)可知，该MgFe2O4O(TF/LDHs)纳米复合物具有层状晶型结构，且外层是TF-LDHs纳米杂化物，内核为MgFe2O4 ;采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定替加氟的含量为10.11% ;由元素分析知磁性基质含量为
3.31%;磁滞回线分析结果见图2b，可见样品具有顺磁性，比饱和磁化强度为0.46emu/g，矫顽力为OOe ;药物释放实验结果见图3b，可见磁核含量越大或比饱和磁化强度越高，药物释放速率越低，外加磁场可明显减缓药物的释放。可见苯丁酸氮芥/LDHs纳米杂化物的释放速率明显低于苯丁酸氮芥原药与LDHs的物理混合物，表明苯丁酸氮芥/LDHs纳米杂化物具有良好的药物控释效果。实施例3:a.将 5.95g(0.02mol) Zn (NO3) 2.6H20 和 3.75g(0.0lmol) Al (NO3)3.9H20 溶于 150mL
去离子水中。b.将磁性基质MgFe2O4溶于步骤a配制的混合盐水溶液中，磁性基质与三价金属盐的质量比为1: 10 ;c.配制浓度为0.5mol/L的NaOH溶液；d.将1.40g替加氟溶于步骤c配制的碱水溶液中，配制成浓度为0.09mol/L的替加氟溶液。e.将步骤d溶液加入到步骤b溶液中，搅拌并控制pH为11，反应温度为65°C ;反应时间为2小时，然后将所得浆液在65°C老化24小时，过滤，水洗涤到中性，60°C干燥，得到MgFe2O4O (TF/LDHs)纳米复合物。由XRD谱图(图1h)可知，该MgFe2O4O(TF/LDHs)纳米复合物具有层状晶型结构，且外层是TF-LDHs纳米杂化物，内核为MgFe2O4 ;采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定替加氟的含量为35.24% ;由元素分析知磁性基质含量为5.05% ;磁滞回线分析结果见图2c，可见样品具有顺磁性，比饱和磁化强度为1.38emu/g，矫顽力为OOe ;药物释放实验结果见图3c，可见磁核含量越大或比饱和磁化强度越高，药物释放速率越低，外加磁场可明显减缓药物的释放。可见苯丁酸氮芥/LDHs纳米杂化物的释放速率明显低于苯丁酸氮芥原药与LDHs的物理混合物，表明苯丁酸氮芥/LDHs纳米杂化物具有良好的药物控释效果。实施例4:a.将 4.06g(0.02mol)MgCI2.6H20 和 0.0lmol Al2 (S04) 3 18H20 溶于 30mL 去离子水中。b.将磁性基质MgFe2O4溶于步骤a配制的混合盐水溶液中，磁性基质与三价金属盐的质量比为1: 60 ;c.配制浓度为1.5mol/L的NH4OH溶液；d.将0.47g替加氟溶于步骤c配制的碱水溶液中，配制成浓度为0.03mol/L的替加氟溶液。e.将步骤d溶液加入到步骤b溶液中，搅拌并控制pH为10.5，反应温度为50°C ；反应时间为1.5小时，然后将所得浆液在50°C老化18小时，过滤，水洗涤到中性，60°C干燥，得到MgFe2O4O (TF/LDHs)纳米复合物。采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定替加氟的含量为15.83% ;由元素分析知磁性基质含量为2.15%。实施例5:a.将 0.0lOmol 的 ZnCI2 6H20 和 0.0lOmol AlCI3 6H20 溶于 35mL 去离子水中。b.将磁性基质Fe3O4溶于步骤a配制的混合盐水溶液中，磁性基质与三价金属盐的质量比为1: 100 ;c.配制浓度为1.5mol/L的NaOH溶液；d.将1.23g替加氟溶于步骤c配制的碱水溶液中，配制成浓度为0.08mol/L的替加氟溶液。e.将步骤d溶液加入到步骤b溶液中，搅拌并控制pH为10.5，反应温度为35°C ；反应时间为2.5小时，然后将所得浆液在35°C老化12小时，过滤，水洗涤到中性，60°C干燥，得到Fe3O4O (TF/LDHs)纳米复合物。采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定替加氟的含量为31.06% ;由元素分析知磁性基质含量为1.09%。实施例6:a.将 0.020mol 的 ZnCI2 和 0.0lOmol CrCI3 6H20 溶于 35ml 去离子水中。b.将磁性基质Fe3O4溶于步骤a配制的混合盐水溶液中，磁性基质与三价金属盐的质量比为1: 90 ;c.配制浓度为0.5mol/L的NaOH溶液；d.将1.64g替加氟溶于步骤c配制的碱水溶液中，配制成浓度为0.06mol/L的替加氟溶液。e.将步骤d溶液加入到步骤b溶液中，搅拌并控制pH为12，反应温度为45°C ;反应时间为3小时，然后将所得浆液在45°C老化30小时，过滤，水洗涤到中性，60°C干燥，得到Fe3O4O (TF/LDHs)纳米复合物。采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定替加氟的含量为23.92% ;由元素分析知磁性基质含量为1.32%。实施例7:a.将 0.0lmol 的 FeCI2 4H20 和 0.0lmol AlCI3 6H20 溶于 35ml 去离子水中。b.将磁性基质Fe3O4溶于步骤a配制的混合盐水溶液中，磁性基质与三价金属盐的质量比为1: 70 ;c.配制浓度为 1.0mol/L的NaOH溶液；d.将1.23g替加氟溶于步骤c配制的碱水溶液中，配制成浓度为0.08mol/L的替加氟溶液。e.将步骤d溶液加入到步骤b溶液中，搅拌并控制pH为12，反应温度为75°C ;反应时间为I小时，然后将所得浆液在75°C老化10小时，过滤，水洗涤到中性，60°C干燥，得到Fe3O4O (TF/LDHs)纳米复合物。采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定替加氟的含量为27.40% ;由元素分析知磁性基质含量为1.97%。实施例8:a.将 0.0lmol 的 Zn (NO3) 2 6H20 和 0.0lmol Al (NO3)3 9H20 溶于 40ml 去离子水中。b.将磁性基质Fe3O4溶于步骤a配制的混合盐水溶液中，磁性基质与三价金属盐的质量比为1: 30 ;c.配制浓度为1.0mol/L的NaCO3溶液；d.将1.23g替加氟溶于步骤c配制的碱水溶液中，配制成浓度为0.08mol/L的替加氟溶液。e.将步骤d溶液加入到步骤b溶液中，搅拌并控制pH为11，反应温度为55°C ;反应时间为2小时，然后将所得浆液在55°C老化16小时，过滤，水洗涤到中性，60°C干燥，得到Fe3O4O (TF/LDHs)纳米复合物·。采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定替加氟的含量为25.73% ;由元素分析知磁性基质含量为2.98%。
权利要求
1.一种替加氟/类水滑石纳米杂化物(TF/LDHs)与磁性基质的复合物，其特征是:所述替加氟/类水滑石纳米杂化物具有水滑石层状晶体结构，层片含有二价金属离子(Mn)和三价金属离子(Min)，层间含有阴离子及替加氟分子，其中:Mn为Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一种，Mni 为 Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3+、Co3+、Ni3+ 中的一种，层间阴离子为 OH'CO32'SO广、CI_、N03_中的一种或两种；所述磁性基质为磁铁石(Fe3O4)或镁铁尖晶石(MgFe2O4)。
2.根据权利要求1所述的替加氟/类水滑石纳米杂化物(TF/LDHs)与磁性基质的复合物，其特征在于:所述的复合物中替加氟质量百分含量为10% 35% ;磁性基质的质量百分含量为1% 5%。
3.—种如权利要求1所述的替加氟/类水滑石纳米杂化物(TF/LDHs)与磁性基质的复合物的制备方法，其特征是，包括下列步骤: a.配制浓度为0.2 1.0mol/L可溶性二价金属离子(Mn)和三价金属离子(Mm)的混合盐溶液，两者的摩尔比Mn/Mm = I 3: I ；其中 Mn 为 Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一种或两种;Mm 为 Al3+、Cr3+、Fe3+中的一种或两种；可溶性盐的阴离子为SO42'CI_、N03_中的一种或两种； b.将磁性基质溶于步骤a配制的混合盐水溶液中，磁性基质与三价金属盐的质量比为1: 100 1: 10 ; c.配制浓度为0.3 3mol/L的碱溶液；所述的碱溶液为NH40H、Na0H和Na2CO3中的一种或两种； d.将替加氟溶于步骤c 配制的碱水溶液中，配制成浓度为0.02 0.09mol/L的替加氟溶液。
e.将步骤d溶液加入到步骤b溶液中，搅拌并控制pH为10 12，反应温度为20 800C ;反应时间为I 3小时，然后将所得浆液在20 80°C老化10 36小时，过滤，水洗涤到中性，60°C干燥，得到磁性基质@(TF/LDHs)纳米复合物。
4.根据权利要求3所述的替加氟/类水滑石纳米杂化物(TF/LDHs)与磁性基质的复合物的制备方法，其特征在于:步骤a所述混合盐溶液浓度优选为0.5mol/L ;可溶性盐的阴离子优选为Cl—和NO3-。
5.根据权利要求3所述的替加氟/类水滑石纳米杂化物(TF/LDHs)与磁性基质的复合物的制备方法，其特征在于:步骤c所述的碱溶液优选NaOH溶液，浓度为0.5mol/L。
6.根据权利要求3所述的替加氟/类水滑石纳米杂化物(TF/LDHs)与磁性基质的复合物的制备方法，其特征在于:步骤d所述替加氟溶液浓度优选为0.08mol/L。
7.根据权利要求3所述的替加氟/类水滑石纳米杂化物(TF/LDHs)与磁性基质的复合物的制备方法，其特征在于:步骤e所述pH值优选为11 ;反应温度及老化温度为65°C ;搅拌反应时间为I小时，老化时间为24小时。
全文摘要
本发明公开了一种替加氟/类水滑石纳米杂化物(TF/LDHs)与磁性基质的复合物及其制备方法。其目的在于提供一种方法以LDHs为载体，制备出磁性基质与TF/LDHs的纳米复合物，用于替加氟的靶向输送及控释，以提高药效，降低药物毒副作用等。本发明的内容为以磁铁石(Fe3O4)或镁铁尖晶石(MgFe2O4)为磁性基质，采用共沉淀法合成替加氟(TF)插层类水滑石(LDHs)包覆磁性基质的纳米复合体，记为磁性基质@(TF/LDHs)。本发明的有益效果是所述复合物具有较强的磁性，对替加氟具有良好的缓释效果；所采用的制备方法工艺简单，反应温和；通过调整磁性基质@(TF/LDHs)纳米复合物的合成条件，如改变药物的浓度、合成温度、磁性基质含量及外加磁场强度等因素，可实现对磁性基质@(TF/LDHs)纳米复合物结构、组成和释放速率的控制。
文档编号A61K9/00GK103191049SQ20121049474
公开日2013年7月10日 申请日期2012年11月21日 优先权日2012年11月21日
发明者徐洁, 侯万国, 赵满, 赵军 申请人:青岛科技大学