专利名称：协同起效的药用辅料及其抗肿瘤应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及包裹药物化合物(如，紫杉醇)的方法，除了药物理化性质的提升外，其甚至可以协同起效，井能提高药物的耐受性。另外，本发明还涉及该方法中所用的辅料以及所获得的药物等。
背景技术：
目前临床使用的大多数抗癌药物，如紫杉醇，Docetaxel(多西他赛)，阿霉素等在生理盐水中的溶解度比较差，无法在临床上直接使用，需要一些辅料配合。例如，
用聚氧こ烯蓖麻油和こ醇的混合物来配制紫杉醇,TaxoterW(泰索帝)用聚山梨酷和こ醇来配制，但是都会引起強烈的副作用，如过敏反应、肾脏毒性、神经和心脏毒性等；最近的Abni^me 使用血清白蛋白为载体来配制紫杉醇，毒副作用也明显降低，然而血清白蛋白无论是提取还是DNA重组获得，纯化难度大，造成成本居高不下，ー个剂量就需US$5，100,而一个疗程需要至少3剂，无法在我国推广。日本专利JP2010126533A披露了，把紫杉醇与葡聚糖等共价缀合在一起，然后再通过非共价吸附在药物颗粒表面固定叶酸，以达到靶向抗肿瘤的目的，然而本发明人发现，紫杉醇作为药效活性化合物，与葡聚糖缀合，尤其是与葡聚糖上大量基团的副反应，由于化学结构的改变，会显著降低紫杉醇的药效，如果要消除结构相近的副产物，需要复杂的纯化过程(如层析过柱)，成本降不下来，而且叶酸吸附在表面，容易洗脱。中国专利20121002970.5公开了共价结合的叶酸-葡聚糖-氧化铁纳米颗粒，其具有体外靶向作用，其没有报道这种颗粒本身的抗肿瘤效果(实际基本没有)，而且本发明人发现其是先合成葡聚糖-氧化铁纳米颗粒，然后再进行叶酸缀合，合成效率低，且辅料对药物的适应性丧失。为此，本发明人经过艰苦的研究，并结合一些运气，偶然发现通过ー些连接基团将叶酸直接共价结合到葡聚糖上，虽然一定程度上丧失了叶酸对肿瘤的靶向性，目前其经测试体外没有抗肿瘤细胞的毒性(活性)，但是却能够很稳定地非共价地包裹住诸如紫杉醇等药物，复溶性和稳定性俱佳，且不必改变紫杉醇的化学结构，还无需使用复杂的纯化工艺(如，柱层析)。更令人意想不到的是，该辅料本身虽然没有体外抗肿瘤细胞的毒性，但是能够协同紫杉醇起效，提高体内的抗肿瘤的效果，并且能提高受试动物的药物耐受性，使得在临床使用中可以更大剂量地给药，从而进ー步提高抗肿瘤效果。
发明内容
本发明的目的在于提供新的包裹药物化合物的方法，其具备良好的药物适应性，无需复杂的纯化工艺，甚至能与紫杉醇等药物化合物协同起效，提高疗效以及药物耐受性，包裹形成的药物组合物复溶性和稳定性俱佳。另外，本发明还提供了包裹药物化合物的方法中所用的中间辅料及其应用和产物等。具体而言，在第一方面，本发明提供了包裹药物化合物的方法，其包括，
(I)按流程式I由葡聚糖(优选其平均分子量为5 30KDa，更优选为l(T20KDa，如10KDa、15KDa或20KDa)合成琥珀酰化葡聚糖
权利要求
1.包裹药物化合物的方法，其包括， (1)按流程式I合成琥珀酰化葡聚糖
2.前述任ー权利要求所述的方法，其不包括层析步骤。
3.前述任ー权利要求所述的方法，其中药物化合物是脂溶性药物化合物，优选是紫杉醇。
4.前述任ー权利要求所述的方法，其中步骤(4)中的纳米级颗粒是粒径小于200nm(优选是小于180nm)的颗粒。
5.前述任ー权利要求所述的方法，其中步骤(4)中的药物化合物和叶酸-葡聚糖缀合物的重量比为0.5 2:1 10，优选为0.8 1.2:3飞，如1:4。
6.用于包裹药物化合物的辅料的制备方法，其包括， (1)合成琥珀酰化葡聚糖； (2)合成胺基化叶酸类似物； (3 )用步骤(I)和步骤(2 )的产物合成叶酸-葡聚糖缀合物。
7.权利要求6所述的制备方法，其包括， (1)按流程式I合成琥珀酰化葡聚糖
8.用于包裹药物化合物 的辅料，其由权利要求6或7所述的制备方法制备而得。
9.权利要求8所述的辅料在制备含有脂溶性药物化合物(优选是紫杉醇)的药物组合物(优选是注射剂，更优选是冻干粉针剂)中的应用。
10.权利要求8所述的辅料包裹药物化合物(优选是紫杉醇)而得的药物组合物，优选其中所述组合物是注射剂，更优选其中所述组合物是冻干粉针剂。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中包裹药物化合物的方法是权利要求1飞之任一所述的方 法。
全文摘要
本发明公开了包裹药物化合物的方法，其包括，合成琥珀酰化葡聚糖；合成胺基化叶酸类似物；合成叶酸-葡聚糖缀合物；将药物化合物混合入叶酸-葡聚糖缀合物中；再加入药学上可接受的辅料和/或进行干燥。本发明还公开了用于包裹药物化合物的辅料的制备方法以及其产生的辅料和辅料的进一步应用等。
文档编号A61P35/00GK103120794SQ20121054350
公开日2013年5月29日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者李军, 游绍进, 陈琼 申请人:苏州友林生物科技有限公司