专利名称：无糖型芩暴红止咳合剂及其制法的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，特别涉及一种无糖型芩暴红止咳合剂及其制法。
背景技术：
由满山红、暴马子皮、黄芩三味中药原料组成验方，是用于清热化痰、止咳平喘的优良方剂。1995年申请的中国专利CN94103726公开了一种由满山红、暴马子皮、黄芩三味中药原料制成的芩暴红口服液，但未公开具体的药材用量。之后，为了更好更方便发挥上述方剂的疗效，陆续上市了包括芩暴红止咳颗粒、芩暴红止咳片、芩暴红止咳胶囊、芩暴红止咳分散片等中成药固体制剂，及芩暴红止咳合剂、芩暴红止咳糖浆、芩暴红止咳口服液等中成药液体制剂，为《卫生部药品标准中药成方制剂第十一册》、《卫生部新药转正标准第14册》、《新药转正标准第32、35、37、38册》所记载。人们制成不同的药物剂型，目的是为了提高药物的生物利用度，进而更好的发挥活性成分的疗效，比如伊春光明药业有限公司申请的采用满山红900-1100g、暴马子皮900-1100g、黄芩400-600g为原料的系列不同剂型专利，包括中国专利CN99102636公开了一种芩暴红止咳颗粒剂；中国专利CN99102638公开了一种采用与芩暴红止咳片、中国专利CN99102637-芩暴红止咳糖浆剂、中国专利CN99102635公开了一种芩暴红止咳合剂、中国专利CN97101365公开了一种芩暴红止咳胶囊；还比如，中国专利CN01101819公开了一种纳米芩暴红止咳制剂。其中芩暴红止咳合剂(有糖型)在诸多芩暴红系列产品中临床效果较好，但还存在如下问题1、芩暴红止咳合剂(有糖型)使用的是低浓度的蔗糖，用于掩盖药物不良的嗅味、作助悬剂；但是低浓度糖浆剂易染菌，需加入更多的抑菌剂，或者加入乙醇，而且成本较高。2、贮存过程中会出现轻微沉淀，但经振摇不能重新溶解；3、稳定性需进一步提高、制备工艺方法需要进一步改进。4、药效即生物利用度需进一步提高。5、不能给糖尿病患者使用。
发明内容
本发明提供了一种无糖、无醇并且稳定性好、制备工艺合理的具有较高疗效的芩暴红止咳合剂，同时提供了上述合剂的制备方法。本发明提供一种无糖型芩暴红止咳合剂，包括活性成分、附加剂和水制成，其中活性成分由重量份比为5-40 O. 05-0. 4 O. 001-0. 05的满山红暴马子皮流浸膏、黄芩提取物、满山红挥发油制成，上述附加剂是不含糖的、上述满山红暴马子皮流浸膏及黄芩提取物的含水量小于50%。本发明的“活性成分”是指由满山红、暴马子皮、黄芩三味中药原料所制成的提取物和挥发油。本发明的“满山红暴马子皮流浸膏”是指由满山红、暴马子皮制备的醇沉膏，本品为黑褐色粘稠状半流体，有光泽，细腻，味微苦，优选地是含水量小于35%，并符合(1)紫丁香苷；(2)满山红的鉴别试验。
所述紫丁香苷的鉴别方法为
取本品2ml，置IOml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，混匀，放置10分钟，虑过，滤液作为供试品溶液。另取紫丁香苷对照品适量，加甲醇制成每Iml含O. Img的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典附录VID)试验，以18烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(20:80)为流动相；检测波长为265nm。理论板数按紫丁香苷峰计算应不低于5000. 分别吸收对照品溶液与供试品溶液各5 μ，注入液相色谱仪。供试品色谱图中应呈现与对照品保留时间相同的色谱峰。
本发明的“黄芩提取物”是指由黄芩制备的提取物。
本发明的“满山红挥发油”是从满山红中提取的挥发油。
本发明的“合剂”符合《中国药典》2010年版一部附录IJ中关于合剂的规定。
本发明的“附加剂”是指合剂中除活性成分和水以外的所有其他组分。
本发明的“糖”包括能被人体直接吸收的葡萄糖、果糖和半乳糖，和其他能在体内转化为基本的单糖后，才能被吸收利用糖类物质，包括蔗糖(红糖、白糖、砂糖、黄糖)、乳糖、 麦芽糖、淀粉、糊精和糖原棉花糖等。
本发明优选的满山红暴马子皮流浸膏、黄芩提取物、满山红挥发油的重量份比为 26 O. 2 0.02。
制备上述由满山红暴马子皮流浸膏、黄芩提取物、满山红挥发油所制成的活性成分所需的满山红、暴马子皮、黄芩的重量份比为41-43 41-43 19-21 ；
制备每千克满山红暴马子皮流浸膏需要满山红O. 5-5千克和暴马子皮O. 5-5 千克，制备每千克黄芩提取物需要黄芩50-400千克，制备每克满山红挥发油需要满山红 O. 5-2千克。
优选地，制备所述满山红暴马子皮流浸膏、黄芩提取物、满山红挥发油所需的满山红、暴马子皮、黄芩的重量份比为2. I 2. I I ；
制备每千克满山红暴马子皮流浸膏需要满山红I. 6千克和暴马子皮I. 6千克，制备每千克黄芩提取物需要黄芩210千克，制备每克满山红挥发油需要满山红I千克。
本发明的任一无糖型芩暴红止咳合剂，其中附加剂是不含乙醇的。
本发明的任一无糖型芩暴红止咳合剂，其中附加剂包括甜味剂、调味剂、增溶剂、 防腐剂。
本发明的甜味剂包括糖醇类甜味剂、非糖天然甜味剂和人工合成甜味剂，所述糖醇甜味剂包括山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇，所述非糖天然甜味剂包括甜菊糖、甘草、甘草酸二钠、甘草酸三钠、甘草酸三钾、竹芋甜素等，所述人工合成甜味剂包括糖精、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖。
本发明的增溶剂包括聚山梨酯类或聚氧乙烯脂肪酸类、吐温20、吐温60、吐温80、 油酸钠、十二烷基磺酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。
本发明的调味剂包括香精，所述香精包括天然香精和人工合成香精。
本发明的防腐剂包括苯甲酸及其钠盐、山梨酸及其钾盐、尼泊金类、丙酸及其盐、 脱氢醋酸及其钠盐、乳酸钠、富马酸二甲酯、天然食品防腐剂。
本发明提供了一个较优选的如下处方的无糖型芩暴红止咳合剂，包括如下重量份原料
IiLiJ红_马子皮流浸膏26kg黄芩提取物0.2kg Ii ill红挥发油O. 02kg安赛蜜O. Ikg
甜蜜素0.4kg吐温-80 Ikg
.否精O, Ikg苯甲酸钠O. 24kg c本发明还提供了的无糖型芩暴红止咳合剂的制法，步骤为，满山红提取满山红挥发油，备用；药渣经水提、醇沉，得满山红流浸膏，备用；暴马子皮经水提、醇沉得暴马子皮流浸膏，与满山红流浸膏合并，备用；黄芩切片，加水4-8倍量水煎煮三次，每次分别为1-3小时，滤过，合并滤液，浓缩至在70°C测定的相对密度为I. 20-1. 25时，加O. l_5mol/l盐酸调pH值至I. 0-2. 0,65-85°C保温O. 5-3小时，室温放置12-72小时，滤过，沉淀加6-10倍量的水，搅拌，用30-50%氢氧化钠调pH至7. 0，加等量乙醇，搅拌，滤过，滤液用O. l-5mol/l盐酸调pH值至I. 0-2. 0，50-80°C保温30分钟，室温静置6-24小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值5. 0-6. O,继用水洗至7. 0，加水适量，搅拌使悬浮，用30-50%氢氧化钠溶液调pH值至7. 5，与上述满山红暴马子醇皮提取物合并浓配，加30-50%氢氧化钠溶液调pH值至7. 5，在4-7°C条件下冷藏48-90小时，取上清液即得浓配液，备用；将浓配液与加增溶剂的满山红油溶液合并，加入甜味剂、调味剂、防腐剂，用水调整体积至规定体积，滤过，分装，灭菌，即得。进一步优选的无糖型芩暴红止咳合剂的制法为，满山红酌予碎断，提取挥发油至尽，蒸馏所得满山红挥发油另器收集，备用；药渣加2倍量水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩成流浸膏，搅拌，并缓缓加入乙醇，使含醇量达65%，静置24小时，取上清液；沉淀加65%乙醇适量，充分搅拌，静置12小时，取上清液，与上述上清液合并，回收乙醇，浓缩成满山红流浸膏，备用；暴马子皮酌予碎断，加6倍量水，煎煮三次，分别为2小时、I小时、I小时，滤过，合并滤液，浓缩成流浸膏，搅拌，并缓缓加入乙醇，使含醇量达65%，静置24小时，取上清液备用；沉淀加65%乙醇适量，充分搅拌，静置12小时，取上清液，与上述上清液合并，回收乙醇，浓缩成暴马子皮流浸膏，与满山红流浸膏合并，备用；黄芩切片，加6倍量的水倍煎煮三次，分别为2小时、I小时、I小时，滤过，合并滤液，浓缩至在70°C测定的相对密度为I. 20-1. 25时，加2mol/l盐酸调pH值至I. 0-2. 0，80°C保温I小时，室温放置24小时，滤过，沉淀加8倍量的水，搅拌，用40%氢氧化钠调pH至7. 0，加等量乙醇，搅拌，滤过，滤液用2mol/l盐酸调pH值至I. 0-2. 0，60°C保温30分钟，室温静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值5. 0-6. 0，继用水洗至7. 0，烘干，即得黄芩提取物；取黄芩提取物加水适量，搅拌使悬浮，用40%氢氧化钠溶液调pH值至7. 5，与上述满山红暴马子皮流浸膏合并浓配，加40%氢氧化钠溶液调pH值至7. 5，在4-7°C冷藏72小时，取上清液即得浓配液，备用；将浓配液与加适量吐温-8的满山红油溶液合并，加入甜味齐U、调味剂、防腐剂，用水调整体积至1000ml，滤过，分装，灭菌，即得。
下面通过I例试验例进一步说明本发明产品的稳定定。
试验例I影响因素对比试验
将实施例I、芩暴红止咳合剂(伊春金北制药有限公司，有糖型)分别进行高温试验 (60°0、光照试验(30001^)进行10天试验，结果见表1-3
观测指标黄芩中的黄芩甙；满山红中的杜鹃素。
黄芩甙照高效液相色谱法(中国药典1995年版一部附录VI D)
色谱条件和系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-甲醇-冰醋酸(55 45 1)为流动相；检测波长为274nm，理论板数按黄芩甙峰计算，应不低于 1500。
对照品溶液的制备精密称取黄芩甙对照品适量，50%甲醇制成每Iml含O. Img的溶液，摇勻，即得。
供试品溶液的制备精密量取本品5ml，置25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，静置 10分钟，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加50%甲醇稀释至刻度， 摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μ 1，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。
本品含黄芩甙(C21H18O11)每Iml不得少于3. Omg0
杜鹃素满山红中的杜鹃素含量测定法全文引用《中国药品标准》2011，12 (2)，第 138-141页。“芩暴红止咳口服液的质量标准研究”方法。
表I高温试验(60°C)
权利要求
1.一种无糖型芩暴红止咳合剂，包括活性成分、附加剂和水制成，其特征在于，所述活性成分由重量份比为5-40 0.05-0.4 0.001-0. 05的满山红暴马子皮流浸膏、黄芩提取物、满山红挥发油制成，所述附加剂是不含糖的、所述满山红暴马子皮流浸膏及黄芩提取物的含水量小于50%。
2.如权利要求I所述的无糖型芩暴红止咳合剂，其特征在于，所述满山红暴马子皮流浸膏不含大肠埃希菌含水量小于35%。
3.如权利要求I所述的无糖型芩暴红止咳合剂，其特征在于，所述满山红暴马子皮流浸膏、黄芩提取物、满山红挥发油的重量份比为26 0.2 0.02，所述糖包括葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、糊精和糖原棉花糖。
4.如权利要求I所述的无糖型芩暴红止咳合剂，其特征在于，制备所述满山红暴马子皮流浸膏、黄芩提取物、满山红挥发油所需的满山红、暴马子皮、黄芩的重量份比为41-43 41-43 19-21 ； 制备每千克满山红暴马子皮流浸膏需要满山红0. 5-5千克和暴马子皮0. 5-5千克，制备每千克黄芩提取物需要黄芩50-400千克，制备每克满山红挥发油需要满山红0. 5-2千克。
5.如权利要求4所述的无糖型芩暴红止咳合剂，其特征在于，制备所述满山红暴马子皮流浸膏、黄芩提取物、满山红挥发油所需的满山红、暴马子皮、黄芩的重量份比为2. I 2. I I ； 制备每千克满山红暴马子皮流浸膏需要满山红I. 6千克和暴马子皮I. 6千克，制备每千克黄芩提取物需要黄芩210千克，制备每克满山红挥发油需要满山红I千克。
6.一种无糖型芩暴红止咳合剂，包括活性成分、附加剂和水制成，其特征在于，制备所述活性成分所需的满山红、暴马子皮、黄芩的重量份比为41-43 41-43 19-21，所述附加剂是不含糖的。
7.如权利要求6所述的无糖型芩暴红止咳合剂，其特征在于，制备所述活性成分所需的满山红、暴马子皮、黄芩的重量份比为2. I 2. I 1，所述糖包括葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、糊精和糖原棉花糖。
8.如权利要求1-7所述的任一无糖型芩暴红止咳合剂，其特征在于，所述附加剂是不含乙醇的。
9.如权利要求1-7所述的任一无糖型芩暴红止咳合剂，其特征在于，所述附加剂包括甜味剂、调味剂、增溶剂、防腐剂。
10.如权利要求9所述的无糖型芩暴红止咳合剂，其特征在于，所述甜味剂包括糖醇类甜味剂、非糖天然甜味剂和人工合成甜味剂，所述糖醇甜味剂包括山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇，所述非糖天然甜味剂包括甜菊糖、甘草、甘草酸二钠、甘草酸三钠、甘草酸三钾、竹芋甜素等，所述人工合成甜味剂包括糖精、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖。
11.如权利要求9所述的无糖型芩暴红止咳合剂，其特征在于，所述增溶剂包括聚山梨酯类或聚氧乙烯脂肪酸类、吐温20、吐温60、吐温80、油酸钠、十二烷基磺酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。
12.如权利要求9所述的无糖型芩暴红止咳合剂，其特征在于，所述调味剂包括香精，所述香精包括天然香精和人工合成香精。
13.如权利要求9所述的无糖型芩暴红止咳合剂，其特征在于，所述防腐剂包括苯甲酸及其钠盐、山梨酸及其钾盐、尼泊金类、丙酸及其盐、脱氢醋酸及其钠盐、乳酸钠、富马酸二甲酯、天然食品防腐剂。
14.如权利要求9所述的无糖型芩暴红止咳合剂，其特征在于，所述合剂包括如下重量份原料满Ih红竑马子皮流浸膏26kg黄芩提取物0.2kg满山红挥发油0. 02kg安赛蜜0. Ikg· 甜蜜素0.4kg吐温-80 I kg香精0. Ikg苯甲酸钠0.24kg c
15.如权利要求1_5、9所述的无糖型芩暴红止咳合剂的制法，其特征在于， 满山红提取满山红挥发油，备用；药渣经水提、醇沉，得满山红流浸膏，备用； 暴马子皮经水提、醇沉得暴马子皮流浸膏，与满山红流浸膏合并，得满山红暴马子皮流浸膏，备用； 黄芩切片，加水4-8倍量水煎煮三次，每次分别为1-3小时，滤过，合并滤液，浓缩至在70°C测定的相对密度为I. 20-1. 25时，加0. l-5mol/l盐酸调pH值至I. 0-2. 0，65_85°C保温0.5-3小时，室温放置12-72小时，滤过，沉淀加6-10倍量的水，搅拌，用30-50%氢氧化钠调pH至7. 0，加等量乙醇，搅拌，滤过，滤液用0. l-5mol/l盐酸调pH值至I. 0-2. 0，50-80。。保温30分钟，室温静置6-24小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值5. 0-6. 0，继用水洗至7. 0，加水适量，搅拌使悬浮，用30-50%氢氧化钠溶液调pH值至7. 5，与上述满山红暴马子醇皮提取物合并浓配，加30-50%氢氧化钠溶液调pH值至7. 5，在4-7°C条件下冷藏48-90小时，取上清液即得浓配液，备用；将浓配液与加增溶剂的满山红油溶液合并，加入甜味剂、调味剂、防腐剂，用水调整体积至规定体积，滤过，分装，灭菌，即得。
16.如权利要求15所述的任一无糖型芩暴红止咳合剂的制法，其特征在于， 满山红酌予碎断，提取挥发油至尽，蒸馏所得满山红挥发油另器收集，备用；药渣加2倍量水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩成流浸膏，搅拌，并缓缓加入乙醇，使含醇量达65%，静置24小时，取上清液；沉淀加65%乙醇适量，充分搅拌，静置12小时，取上清液，与上述上清液合并，回收乙醇，浓缩成满山红流浸膏，备用； 暴马子皮酌予碎断，加6倍量水，煎煮三次，分别为2小时、I小时、I小时，滤过，合并滤液，浓缩成流浸膏，搅拌，并缓缓加入乙醇，使含醇量达65%，静置24小时，取上清液备用；沉淀加65%乙醇适量，充分搅拌，静置12小时，取上清液，与上述上清液合并，回收乙醇，浓缩成暴马子皮流浸膏，与满山红流浸膏合并，备用； 黄芩切片，加6倍量的水倍煎煮三次，分别为2小时、I小时、I小时，滤过，合并滤液，浓缩至在70°C测定的相对密度为I. 20-1. 25时，加2mol/l盐酸调pH值至I. 0-2. 0，80°C保温I小时，室温放置24小时，滤过，沉淀加8倍量的水，搅拌，用40%氢氧化钠调pH至7. 0，加等量乙醇，搅拌，滤过，滤液用2mol/l盐酸调pH值至I. 0-2. 0，60°C保温30分钟，室温静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值5. 0-6. 0，继用水洗至7. 0，烘干，即得黄芩提取物； 取黄芩提取物加水适量，搅拌使悬浮，用40%氢氧化钠溶液调pH值至7. 5，与上述满山红暴马子醇沉膏合并浓配，加40%氢氧化钠溶液调pH值至7. 5，在4-7°C冷藏72小时，取上清液即得浓配液，备用；将浓配液与加适量吐温-80的满山红油溶液合并，加入甜味剂、调味剂、防腐剂，用水调整体积至1000ml，滤过，分装，灭菌，即得。
全文摘要
本发明涉及一种无糖型芩暴红止咳合剂，包括活性成分、附加剂和水制成，其中活性成分由重量份比为5-40∶0.05-0.4∶0.001-0.05的满山红暴马子皮流浸膏、黄芩提取物、满山红挥发油制成，附加剂是不含糖的、满山红暴马子皮流浸膏及黄芩提取物的含水量小于30%。有益效果在于附加剂中不使用蔗糖、乙醇而是使用适宜的甜味剂和防腐剂来克服溶液染菌和口感的问题，贮存过程中仅出现及其轻微沉淀，有效期可达3年以上，并且生物利用度相对于有糖型提高10%，而且满足了糖尿病患者使用需求。
文档编号A61K9/10GK102973658SQ20121054791
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月17日 优先权日2012年12月17日
发明者邹晓征, 姜培恒 申请人:伊春金北药制药有限公司