专利名称：含血清群c脑膜炎球菌的多价疫苗的制作方法
技术领域：
本发明的领域涉及免疫患者以抵抗多种病原体。
背景技术：
在一次剂量中含有来自一种以上病原生物的抗原的疫苗被称为“多价”或“组合”疫苗。在欧洲和美国，被证实对人体有效的各种组合疫苗包括抵抗白喉、破伤风和百日咳的三价疫苗(“DTP”疫苗)以及保护抵抗麻疹、腮腺炎和风疹的三价疫苗(“MMR”疫苗)。组合疫苗能为患者提供减少注射次数的优点，从而导致顺应性提高(例如见参考文献I的第29章)的临床优点，儿科疫苗尤其如此。然而同时，由于以下各种因素它们的制造存在许多困难抗原和其他组分之间的物理和生物化学不相容性；免疫干扰；以及稳定性。各种组合疫苗描述于参考文献2-10。在2005年，一项广泛宣传的研究[11]报道称，当将脑膜炎奈瑟球菌(N. meningitides)血清群C(‘MenC’)荚膜糖偶联疫苗与9价肺炎链球菌(肺炎链球菌)偶联糖类作为组合疫苗给予时其免疫原性被削弱。而且，与b型流感嗜血杆菌(H. influenzaetypeb) ( ‘Hib’)偶联物共施用以及与白喉类毒素共施用时都观察到了削弱效应。作者总结到，‘Pnc9-MenC’组合疫苗“可能不适合代替单独的MenC或肺炎球菌糖偶联疫苗”。而且，他们还暗示，不相容性可能与抗原的组合特性无关，并且“单独施用疫苗可能有相同的效果”。因此仍旧需要能够保护抵抗MenC和肺炎球菌且不使这两种组分的免疫原性显著损失的免疫接种。还需要可保护抵抗MenC、肺炎球菌、白喉和Hib且不使这四种组分的免疫原性显著损失的免疫接种。进一步说，仍旧需要将MenC免疫接种整合入现有的免疫方案。发明概述参考文献11的研究发现了 MenC免疫原性的降低，在本发明中并未看见这种降低。与参考文献11的研究相比，本发明在几个关键方面不同，探索了分开或组合施用而成功取代了现有技术的不足。参考文献11的研究采用了全细胞百日咳杆菌抗原，并发现了 MenC免疫原性的降低，在本发明的第一个方面中，将MenC偶联抗原与无细胞百日咳杆菌抗原共施用，且未观察到免疫原性有任何损失。这种情况与之前采用Hib偶联物的经验相反，它通常与全细胞百日咳抗原相容但与无细胞百日咳抗原不相容。它还与之前采用肺炎球菌偶联物的经验相反，其中当与无细胞百日咳杆菌抗原共施用时抗体反应被降低但在采用细胞抗原时抗体反应并未降低[2]。采用无细胞抗原而非细胞抗原在安全性和反应原性方面提供了优点。而且，参考文献11的研究是与骨髓灰质炎口服疫苗(‘0PV’)同时给予MenC/Pnc9疫苗，发现MenC免疫原性降低，在本发明的第二个方面中，MenC偶联抗原与可注射形式的骨髓灰质炎疫苗如灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗(‘IPV’ )共施用，未观察到免疫原性有损失。用IPV代替OPV消除了疫苗相关的骨髓灰质炎瘫痪的风险。
此外，参考文献11的研究采用的疫苗组合物中的肺炎球菌和MenC偶联物是以预混合组合物提供的，发现MenC免疫原性降低，在本发明的第三个方面，MenC偶联抗原是单独于肺炎球菌偶联物提供的，其形式为由多个部分组成的试剂盒，未观察到免疫原性的损失。MenC和肺炎球菌偶联物可单独施用于患者(例如在不同部位)，或者可在使用时将它们混合物以组合施用。全液体组合疫苗试剂盒的制造和分配不是很方便，但目前使用的是这种类型的试剂盒(例如INFANRIX HEXA 产品)，且免疫原性的提高和抗原的稳定性不足以补偿这种不便之处。
此外，参考文献11的研究采用的疫苗组合物中的肺炎球菌和MenC偶联物是以冻干组合物提供的，发现MenC免疫原性降低，在本发明的第四个方面中，肺炎球菌偶联抗原以液体形式提供，未观察到免疫原性的损失。MenC偶联物可采用冻干形式或者也可采用液体形式。以液体形式提供肺炎球菌偶联物则不需要在使用时重建，也可以用它来重建冻干形式的任何其他免疫原性组分。
此外，参考文献11的研究采用的疫苗组合物中的肺炎球菌和MenC偶联物是与磷酸铝佐剂混合提供的，发现MenC免疫原性减低，在本发明的第五个方面，脑膜炎球菌偶联抗原未与磷酸铝佐剂一起提供，未观察到免疫原性的损失。磷酸铝佐剂可用氢氧化铝佐剂代替，或者可以根本不包含任何铝佐剂。也可采用其他的铝盐替代方案。
最后，在本发明的第六个方面中，MenC和肺炎球菌偶联物是与无细胞百日咳抗原和灭活的脊髓灰质炎病毒抗原之一或两者一起施用的，且这两种偶联物采用相同的载体蛋白。采用通用载体蛋白减少了同时呈递于免疫系统的不同抗原的总数，且制造更加方便。如果施用一种以上的肺炎球菌偶联物，则各种肺炎球菌偶联物可具有相同的载体蛋白，或者可以有不同的载体蛋白，但至少一种肺炎球菌偶联物将具有与MenC偶联物相同的载体蛋白。
下面更详细描述了本发明的这六个方面。
2004年12月出版的参考文献3描述了一项研究，该研究将INFANRIXHEXA (GSK) 与MENINGITEC (惠氏(Wyeth))共施用于婴儿不同的大腿。INFANRIX HEXA 以 D-T-Pa-HBsAg-IPV液体制剂以及额外的冻干Hib组分提供，在使用时将Hib组分重悬于5 价液体制剂以得到6价组合疫苗。MENINGITEC 以含有磷酸铝佐剂的液体制剂提供。相反， 在本发明的第五个方面中，提供的脑膜炎球菌偶联抗原不含磷酸铝佐剂。与参考文献3不同的还有，在本发明的第七个方面中，脑膜炎球菌偶联抗原以冻干形式提供。这种冻干形式将在注射前被重建成水性形式，且重建可采用(a)含有D-T-Pa的液体制剂，或(b)单独的水性载体，以便与含有D-T-Pa的制剂共施用。
参考文献4披露的一项研究中，脑膜炎球菌C偶联疫苗与5价D-T-Pa-IPV-Hib疫苗共施用。参考文献5披露的一项研究中，肺炎球菌C联物疫苗与5价D-T-Pa-IPV-Hib疫苗共施用。这些5价疫苗都不包含HBsAg组分。参考文献6披露的研究中，(a) HBsAg与肺炎球菌偶联疫苗同时施用于婴儿，和(b)与肺炎球菌偶联疫苗同时给学步童单独施用D-T-Pa 和Hib疫苗。参考文献7披露的一项研究中，脑膜炎球菌C偶联疫苗与4价D-T-Pa-Hib疫苗共施用。在本发明的第八个方面，脑膜炎球菌血清群C和肺炎球菌偶联物与乙肝表面抗原一起施用。在本发明的第九个方面，脑膜炎球菌血清群C和肺炎球菌偶联物与灭活的脊髓灰质炎病毒抗原一起施用。下面更加详细描述了本发明的这九个方面。这九个方面可单独或组合使用。参考文献8描述了一项研究，其中将6价D-T-Pa-HBV-IPV-Hib疫苗与7价肺炎球菌偶联疫苗共施用，但不使用脑膜炎球菌偶联物。参考文献9和10描述了各种可能的组合疫苗，其中可包含脑膜炎球菌偶联物，但缺乏特定的细节，例如未描述所提及的脑膜炎球菌
血清群C糖类的O-乙酰化状态。无细胞百日咳抗原的应用在本发明的第一个方面，MenC偶联物(‘MCC’)抗原与无细胞百日咳杆菌抗原(通常称为‘Pa’ )共施用。MCC和Pa抗原可单独施用于患者，或者可作为组合疫苗施用。因此，本发明提供了一种试剂盒，其中装有第一免疫原性组分和第二免疫原性组分，其中(a)所述第一免疫原性组分包含来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的偶联荚膜糖；和(b)所述第二免疫原性组分包含无细胞百日咳杆菌抗原。除无细胞百日咳杆菌抗原，所述第二免疫原性组分优选包含以下一种或多种白喉类毒素；破伤风类毒素；HBsAg ;灭活的脊髓灰质炎病毒抗原；以及任选的偶联的Hib抗原。所述试剂盒还可装有含有偶联的肺炎球菌糖抗原的组分。本发明还提供了一种免疫原性组合物，其包含(a)来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的偶联荚膜糖；和(b)无细胞百日咳杆菌抗原。除了 MCC和无细胞百日咳杆菌抗原，该组合物可含有以下一种或多种白喉类毒素；破伤风类毒素；HBsAg ;灭活的脊髓灰质炎病毒抗原；以及任选的偶联的Hib抗原。它还可包含偶联的肺炎球菌糖抗原。可注射的骨髓灰质炎疫苗的应用在本发明的第二个方面，MenC偶联物(‘MCC’ )抗原与可注射的脊髓灰质炎病毒抗原如灭活的骨髓灰质炎疫苗(‘IPV’ )(也称为Salk疫苗)共施用。MCC和IPV抗原可单独施用于患者或者它们可作为组合疫苗施用。因此，本发明提供了一种试剂盒，其中装有第一免疫原性组分和第二免疫原性组分，其中(a)所述第一免疫原性组分包含来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的偶联荚膜糖；和(b)所述第二免疫原性组分包含灭活的脊髓灰质炎病毒抗原。除IPV，所述第二免疫原性组分优选包含以下一种或多种白喉类毒素；破伤风类毒素；HBsAg ;无细胞百日咳抗原；以及任选的偶联的Hib抗原。所述试剂盒也可装有含有偶联的肺炎球菌糖抗原的组分。本发明还提供了一种免疫原性组合物，其中包含(a)来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的偶联荚膜糖；和(b)灭活的脊髓灰质炎病毒抗原。除MCC和无细胞百日咳杆菌抗原，该组合物可包含以下一种或多种白喉类毒素；破伤风类毒素；HBsAg;无细胞百日咳抗原；以及任选的偶联的Hib抗原。它还可包含偶联的肺炎球菌糖抗原。以独立的试剂盒组分提供MenC在本发明的第三个方面，以多组分试剂盒的形式将MenC偶联物(‘MCC’ )抗原独立于肺炎球菌偶联物(TnC)提供。
因此，本发明提供了一种试剂盒，其中装有第一免疫原性组分和第二免疫原性组分，其中(a)所述第一免疫原性组分包含来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的偶联荚膜糖；和 (b)所述第二免疫原性组分包含来自肺炎链球菌的偶联荚膜糖。
除此之外，所述第一组分可含有以下一种或多种白喉类毒素；破伤风类毒素；百日咳抗原；和HBsAg。它还可包含灭活的脊髓灰质炎病毒抗原。它还可包含偶联的Hib抗原。然而，当所述第一组分中包含这六种额外抗原之一时，它将不能含在所述第二组分中。
除此之外，所述第二组分可含有以下一种或多种白喉类毒素；破伤风类毒素；百日咳抗原；和HBsAg。它还可包含灭活的脊髓灰质炎病毒抗原。它还可包含偶联的Hib抗原。然而，当所述第二组分中包含这六种额外抗原之一时，它将不能含在所述第一组分中。
当所述第一或第二组分都不含有白喉类毒素时，白喉类毒素可含在试剂盒的其他组分中。类似地，当所述第一或第二组分都不含有破伤风类毒素时，破伤风类毒素可含在试剂盒的其他组分中。类似地，当所述第一或第二组分都不含有百日咳抗原时，百日咳抗原可含在试剂盒的其他组分中。类似地，当所述第一或第二组分都不含有HBsAg时，HBsAg可含在试剂盒的其他组分中。类似地，当所述第一或第二组分都不含有Hib偶联物时，Hib偶联物可含在试剂盒的其他组分中。类似地，当所述第一或第二组分都不含有IPV时，IPV可含在试剂盒的其他组分中。
白喉、破伤风和百日咳抗原将通常一起含在试剂盒的同一组分内。
液态肺炎球菌偶联物
在本发明的第四个方面，肺炎球菌偶联抗原以液体形式提供。可以以下方式提供共施用的MenC偶联物(i)单独地，以冻干形式；(ii)单独地，也以液体形式；或(iii)与肺炎球菌偶联物混合，以液体形式。
因此，本发明提供了一种试剂盒，其中装有第一免疫原性组分和第二免疫原性组分，其中(a)所述第一免疫原性组分包含来自肺炎链球菌的偶联荚膜糖的水性制剂；和 (b)所述第二免疫原性组分包含来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的偶联荚膜糖。所述第二组分中的MCC可以是水性制剂或冻干制剂。
所述第一和/或第二组分也可含有以下一种或多种白喉类毒素；破伤风类毒素； 百日咳杆菌抗原；HBsAg ;和灭活的脊髓灰质炎病毒抗原。优选所有这五种其他抗原都含在所述第一组分或所述第二组分中。或者，这五种抗原可作为试剂盒的第三免疫原性组分提供。该试剂盒可在所述第一或第二(或第三)组分中含有偶联的Hib抗原。
本发明还提供了一种免疫原性组合物，其包含来自肺炎链球菌的偶联荚膜糖和来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的偶联荚膜糖，其中所述组合物为水性形式。该免疫原性组合物优选还包括以下一种或多种白喉类毒素；破伤风类毒素；无细胞百日咳杆菌抗原； HBsAg ;灭活的脊髓灰质炎病毒抗原；以及任选的偶联的Hib抗原。
MenC和磷酸铝佐剂
在本发明的第五个方面，提供的脑膜炎球菌偶联抗原不含磷酸铝佐剂。所述磷酸铝佐剂可用氢氧化铝佐剂代替，或者可以根本不含任何铝佐剂。共施用的肺炎球菌偶联物可与磷酸铝佐剂一起提供。
因此，本发明提供了一种试剂盒，其中装有第一免疫原性组分和第二免疫原性组分，其中(a)所述第一免疫原性组分包含来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的偶联荚膜糖，但不含磷酸铝佐剂；和(b)所述第二免疫原性组分包含来自肺炎链球菌的偶联荚膜糖。在优选的安排中，所述第一免疫原性组分不含磷酸铝佐剂，但它可含有氢氧化铝佐剂。或者，它和不含铝盐，此时它可含有非铝基佐剂，或者它可以根本不含佐剂。在另一种安排中，所述第一组分中允许存在磷酸铝，所述第一组分可含有氢氧化铝和磷酸铝佐剂的混合物。因此，本发明还提供了一种免疫原性组合物，其包含来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的偶联荚膜糖和来自肺炎链球菌的偶联荚膜糖，其中所述组合物包含氢氧化铝佐剂和磷酸铝佐剂。再在一种安排中，所述第一组分中允许存在磷酸铝佐剂，且脑膜炎球菌偶联物组分被吸附到磷酸铝佐剂上。因此，本发明还提供了一种免疫原性组合物，其包含来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的偶联荚膜糖和来自肺炎链球菌的偶联荚膜糖，脑膜炎奈瑟球菌血清群C偶联物被吸附到磷酸铝佐剂上。本发明还提供了一种试剂盒，其中装有第一免疫原性组分和第二免疫原性组分，其中(a)所述第一免疫原性组分包含来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的偶联荚膜糖，该荚膜糖被吸附到磷酸铝佐剂上；和(b)所述第二免疫原性组分包含来自肺炎链球菌的偶联荚膜糖。所述肺炎球菌偶联物也可被吸附到磷酸铝佐剂上。除此之外，它还可包含以下一种或多种白喉类毒素；破伤风类毒素；百日咳抗原；和HBsAg。它还可包含灭活的脊髓灰质炎病毒抗原。它还可包含偶联的Hib抗原。MenC和PnC的载体蛋白在本发明的第六个方面，MenC和肺炎球菌偶联物是与无细胞百日咳抗原和灭活的脊髓灰质炎病毒抗原之一或两者一起施用的，且这两种偶联物采用相同的载体蛋白。尽管存在载体诱导的抑制作用的风险，本发明已经发现，MenC和肺炎球菌偶联物不会相互干扰，这与参考文献11中作者的意见相反。因此，本发明提供了一种免疫原性组合物，其包含(a)偶联于第一载体蛋白的来自肺炎链球菌的荚膜糖，(b)偶联于第二载体蛋白的来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的荚膜糖，和(C)无细胞百日咳抗原和/或灭活的脊髓灰质炎病毒抗原，其特征在于，所述第一载体蛋白和所述第二载体蛋白是相同的。该组合物还可包含以下一种或多种白喉类毒素；破伤风类毒素；HBsAg ;和/或偶联的Hib糖类。使用“相同的”载体蛋白不是指肺炎球菌和脑膜炎球菌糖类都结合于一个载体蛋白分子(参见参考文献12)。相反，这两种偶联物相互独立，但第一偶联物所用的载体与所述第二偶联物所用的载体相同，例如，肺炎球菌糖类偶联于CRM197，脑膜炎球菌糖类也偶联于CRM197，但不是同时将肺炎球菌和脑膜炎球菌糖类偶联于CRM197。因此，可单独制备偶联物然后再混合。本发明还提供了含有PnC、MCC以及Pa或IPV之一或两者的试剂盒· —种试剂盒，其中至少装有第一免疫原性组分和第二免疫原性组分，其中(a)一种组分包含偶联于第一载体蛋白的来自肺炎链球菌的荚膜糖，(b) —种组分包含偶联于第二载体蛋白的来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的荚膜糖，(C) 一种组分包含无细胞百日咳抗原，其特征在于，所述第一载体蛋白和所述第二载体蛋白是相同的。· 一种试剂盒，其中至少装有第一免疫原性组分和第二免疫原性组分，其中(a)一种组分包含偶联于第一载体蛋白的来自肺炎链球菌的荚膜糖，(b) —种组分包含偶联于第二载体蛋白的来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的荚膜糖，(C) 一种组分包含灭活的脊髓灰质炎病毒抗原，其特征在于，所述第一载体蛋白和所述第二载体蛋白是相同的。
抗原(a)、(b)和(C)都存在于试剂盒内，但它们不是同一试剂盒组分的所有部分。 可能有以下抗原安排，其中抗原(a)、(b)和(C)存在于最多三种独立组分中
权利要求
1.一种试剂盒，其中装有第一免疫原性组分和第二免疫原性组分，其中(a)所述第一免疫原性组分包含白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳杆菌抗原的水性制剂；和(b)所述第二免疫原性组分包含冻干形式的来自脑膜炎奈瑟球菌血清群COAc+菌株的偶联荚膜糖和b型流感嗜血杆菌的偶联的抗原。
2.如权利要求I所述的试剂盒,所述OAc+菌株是血清型16的菌株。
3.如权利要求I所述的试剂盒,所述OAc+菌株是血清亚型PL7a, I的菌株或血清亚型Pl. I的菌株。
4.如权利要求I所述的试剂盒，所述OAc+菌株是血清亚型C:16:P1. 7a, I的OAc+菌株。
5.如权利要求3所述的试剂盒，所述OAc+菌株是Cll菌株。
6.如权利要求1-5任一所述的试剂盒，其特征在于，所述脑膜炎奈瑟球菌血清群C的OAc+菌株的多糖偶联于CRM197载体蛋白、破伤风类毒素载体蛋白、白喉类毒素载体蛋白、或流感嗜血杆菌D蛋白载体蛋白。
7.如权利要求1-5任一所述的试剂盒，其特征在于，所述脑膜炎奈瑟球菌血清群C的OAc+菌株的荚膜糖是全长糖类。
8.如权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述脑膜炎奈瑟球菌血清群C的OAc+菌株的荚膜糖是全长糖类。
9.如权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述荚膜糖的分子量〈lOOkDa。
10.如权利要求8所述的试剂盒，其特征在于，所述荚膜糖的分子量〈lOOkDa。
11.如权利要求9所述的试剂盒，其特征在于，所述荚膜糖的分子量为5kDa-75kDa。
12.如权利要求10所述的试剂盒，其特征在于，所述荚膜糖的分子量为5kDa-75kDa。
13.如权利要求1-5任一所述的试剂盒，其特征在于，所述脑膜炎奈瑟球菌血清群C的OAc+菌株的荚膜糖的糖类:蛋白质比例(w/w)在1:10和10:1之间。
14.如权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述脑膜炎奈瑟球菌血清群C的OAc+菌株的荚膜糖的糖类蛋白质比例(w/w)在1:10和10:1之间。
15.如权利要求1-5任一所述的试剂盒，其特征在于，所述脑膜炎奈瑟球菌血清群C的OAc+菌株的荚膜糖吸附在铝盐上。
16.如权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述脑膜炎奈瑟球菌血清群C的OAc+菌株的荚膜糖吸附在铝盐上。
17.如权利要求1-5任一所述的试剂盒，其特征在于，所述脑膜炎奈瑟球菌血清群C的OAc+菌株的荚膜糖不吸附在铝盐上。
18.如权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述脑膜炎奈瑟球菌血清群C的OAc+菌株的荚膜糖不吸附在铝盐上。
19.如权利要求1-5任一所述的试剂盒，其特征在于，所述无细胞百日咳抗原包含一种、两种或三种以下抗原(I)解毒的百日咳毒素；(2)丝状血凝素；和(3)黏附素。
20.如权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述无细胞百日咳抗原包含一种、两种或三种以下抗原(I)解毒的百日咳毒素；(2)丝状血凝素；和(3)黏附素。
21.如权利要求19所述的试剂盒，其特征在于，所述解毒的百日咳毒素、丝状血凝素和黏附素吸附到氢氧化铝。
22.如权利要求20所述的试剂盒，其特征在于，所述解毒的百日咳毒素、丝状血凝素和黏附素吸附到氢氧化铝。
23.如权利要求1-5任一所述的试剂盒，其特征在于，所述白喉类毒素吸附到氢氧化铝佐剂上。
24.如权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述白喉类毒素吸附到氢氧化铝佐剂上。
25.如权利要求1-5任一所述的试剂盒，其特征在于，所述破伤风类毒素吸附到氢氧化招佐剂上。
26.如权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述破伤风类毒素吸附到氢氧化铝佐剂上。
27.如权利要求1-5任一所述的试剂盒，其特征在于，所述第一组分是五价组合物，由白喉类毒素、破伤风类毒素、无细胞百日咳杆菌抗原、乙肝病毒表面抗原和灭活的脊髓灰质炎病毒抗原组成。
28.如权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述第一组分是五价组合物，由白喉类毒素、破伤风类毒素、无细胞百日咳杆菌抗原、乙肝病毒表面抗原和灭活的脊髓灰质炎病毒抗原组成。
29.如权利要求27所述的试剂盒，其特征在于，所述第二组分不包括磷酸铝佐剂。
30.如权利要求28所述的试剂盒，其特征在于，所述第二组分不包括磷酸铝佐剂。
全文摘要
对包含血清群C脑膜炎球菌偶联抗原的疫苗做出的各种改进，包括(a)与无细胞百日咳杆菌抗原共施用；(b)与灭活的脊髓灰质炎病毒抗原共施用；(c)与可能是液体形式的单独的肺炎球菌偶联物组分一起装在试剂盒中；以及(d)与肺炎球菌偶联抗原一起但不与磷酸铝佐剂一起使用。所述试剂盒中可装有(a)包含来自肺炎链球菌的偶联荚膜糖的水性制剂的第一免疫原性组分；和(b)包含来自脑膜炎奈瑟球菌血清群C的偶联荚膜糖的第二免疫原性组分。
文档编号A61K39/10GK102973929SQ20121056390
公开日2013年3月20日 申请日期2006年9月1日 优先权日2005年9月1日
发明者A·波考瓦斯基 申请人:诺华疫苗和诊断有限两合公司