一种2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐和晶型及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐的制备方法；2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们的用途。以2，6-二异丙基-4-溴苯酚为起始原料，经过酚羟基保护、氨化、氟化以及脱保护反应制备得到2，6-二异丙基-4-氟苯酚。本发明的方法具有原料易得、成本低、操作简单、产品易于纯化，可获得高纯度的单晶和适合药用的晶型。2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐具有有价值的药理学性质，可在中枢神经系统类药物的制备中得到应用。
【专利说明】—种2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐和晶型及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]属于医药【技术领域】，具体涉及一种2，6- 二异丙基-4-氟苯酚或其盐和2，6- 二异丙基-4-氟苯酚的晶型的制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备中枢神经系统药物中的用途。
【背景技术】
[0002]丙泊酚(PiOpofol，式7)，又名普鲁泊福、得普利麻，化学名为2，6_二异丙基苯酚，是一种广泛使用的全身静注麻醉药。它具有起效迅速，作用时间短，苏醒迅速完全，术后恶心呕吐发生率低，不良反应小，不留后遗症，适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉)，剂量易于掌握等优良特性。但到目前为止，丙泊酚的临床使用依然具有一定的副作用，如导致注射痛、脂质代谢紊乱及高血脂症、消化不良事件、感染的发生以及引起心肺功能抑制等方面的毒副作用，而且从丙泊酚的实际使用来看，其在空气中极易被氧化从而变质等。这些问题都在一定程度上限制了 2，6_ 二异丙基苯酚的使用。因此临床上需要一种能减轻或者改善这些副作用的全身静注麻醉药。
[0003]
【权利要求】
1.一种以2，6_ 二异丙基_4_漠苯酌.(式2)为原料，制备2，6_ 二异丙基_4_氣苯酌.(式I)或其盐的方法，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、环己烷、甲醇、乙醇、1，4_ 二氧六环，优选为丙酮；所述的保护基试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、重氮甲烷、碘甲烷、三甲基氧鎗四氟硼酸盐、三氟甲烷磺酸甲酯等，优选为碘甲烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的有机溶剂包括乙酸乙酯、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环，优选为聚乙二醇-400 ;所述的催化剂为Cul、CuBr, Cu2O,优选为CuI ;所述的无机碱为 KOH、Na2CO3^ Cs2C03、NaOAc, Na3PO4, K3PO4，优选为 Na3PO4 ;所述的温度为100-200°C，优选为150°C ;所述反应时间为5-30小时，优选为24小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述式4的化合物与水的质量比为1:1-1:4，优选为1:2 ;所述成盐温度为5-20°C，优选为15°C;所述重氮化反应温度为-10°C -20°C，优选为 5°C。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述的酸性条件为溴化氢水溶液、氯化氢水溶液、三氟化硼、三氧化二铝、三溴化铝、三氯化铝、三碘化铝、醋酸，优选为溴化氢水溶液；所述的纯化方法为重结晶，重结晶所采用的溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、环己烷、石油醚、正己烷、正戊烷、甲醇-水、乙醇-水、I，2- 二氯乙烷，优选为正己烷和乙醇-水。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述的溶剂为水、丙酮、甲醇、乙醇、甲醇-水、乙醇-水、苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、丁酮、四氢呋喃、异丙醇、乙二醇、1，4- 二氧六环,优选为四氢呋喃；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钾等，优选为氢氧化钠。
7.—种2，6_二异丙基-4-氟苯酚的晶型，其特征在于，其粉末X-衍射图见图3，反射角2 Θ 在 9.210±0.20、9.450±0.20、10.020±0.20、10.540±0.20、11.680±0.20、18.820±0.20、19.47°±0.2°,23.03°±0.2°,23.32°±0.2°,23.40°±0.2°,23.62°±0.2°,25.35°±0.2?处有特征吸收峰。
8.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1或所述的2，6- 二异丙基-4-氟苯酚或其盐或权利要求7所述的2，6- 二异丙基-4-氟苯酚的晶型；以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1所述的2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或权利要求7所述的2，6- 二异丙基-4-氟苯酚的晶型在制备镇静催眠及麻醉药物中的应用。
10.根据权利要求1所述的2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或权利要求7所述的2，6- 二异丙基-4-氟苯酚的晶型在制备镇痛药物中的应用。
11.根据权利要求1所述的2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或权利要求7所述的2，6- 二异丙基-4-氟苯酚的晶型在制备抗癫痫及抗抑郁药物中的应用。
12.根据权利要求1所述的2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或权利要求7所述的2，6- 二异丙基-4-氟苯酚的晶型在制备具有神经保护作用药物中的应用。
【文档编号】A61P23/00GK103896743SQ201210583605
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2012年12月28日
【发明者】袁道义, 陈洪, 陈大峰, 赵雄, 李岳, 晏菊芳, 邹永 申请人:四川海思科制药有限公司