Mst1激酶抑制剂及其用法
【专利摘要】本发明公开了用于抑制哺乳动物Ste20样激酶1（MST1）的化合物以及包含它们的组合物，及其在炎性或自身免疫性疾病或障碍的治疗、处置或预防中的应用。
【专利说明】MST1激酶抑制剂及其用法
[0001]本申请要求2011年3月4日提交的美国临时专利申请号61/449，171的优先权，在此以其全文引为参考。
【技术领域】
[0002]本发明涉及可用作哺乳动物Ste20样激酶I (MST1)的抑制剂的化合物、包含它们的组合物及其使用方法。
【背景技术】
[0003]哺乳动物Ste20样激酶I (MST1)是“Hippo”信号传导途径的组分，并且“已被暗示与细胞周期、凋亡和细胞对氧化胁迫的响应的调控有关”。Choi, J.等，0ne4(ll): e8011, I (2009)。据报道，MSTl缺陷的小鼠表现出胸腺中成熟淋巴细胞的积累以及血液和外周淋巴组织中淋巴细胞的减少。Dong, Y.等，T.1mmunologyl83 (6):3865-3872,3865(2009)。也参见 Katagiri, K.等，Nat Immunol.(9):919-28(2006) ；Ling, P.等,CellSignal.20 (7):1237-47 (2008) 0 MSTl也被称为丝氨酸/苏氨酸激酶4 (STK4)和胁迫响应性激酶2 (KRS2)。
[0004]发明概述
[0005]本发明涉及可用于抑制MSTl的化合物。本发明的一种实施方式涵盖下式的化合物及其可药用盐:
[0006]
【权利要求】
1.下式的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中R2不是氢。
3.权利要求1的化合物，其由下式表示:
4.权利要求3的化合物，其由下式表示:
5.权利要求4的化合物，其由下式表示:
6.权利要求5的化合物,其由下式表不:
7.权利要求5的化合物，其由下式表示:
8.权利要求5的化合物，其由下式表示:
9.权利要求5的化合物，其由下式表示:
10.权利要求5的化合物，其由下式表示:
11.权利要求1的化合物，其由下式表示:
12.权利要求1的化合物，其由下式表示:
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中X是N。
14.权利要求1-10和12任一项的化合物，其中Y1是CH。
15.权利要求1-11任一项的化合物，其中Y2是CH。
16.权利要求5-12任一项的化合物，其中Z是N。
17.权利要求5-12任一项的化合物，其中Z是CR115
18.权利要求1-12 任一项的化合物，其中 R1 是 _(R1B)nSOpRlc、_(R1B)nSOpN(Ric)2、-(Rib)nNRlcSOpRlc、- (Rib) nC (O) N (Ric) 2 或-(Rib) nNRlcC (O) Rico
19.权利要求18的化合物，其中n=0。
20.权利要求18的化合物，其中p=2。
21.权利要求20的化合物，其由下式表示:
22.制剂，其包含权利要求1-21任一项的化合物和可药用赋形剂或稀释剂。
23.权利要求1-21任一项的化合物或权利要求22的制剂的用途，用于抑制MST1。
24.权利要求1-21任一项的化合物或权利要求22的制剂的用途，用于治疗、处置或预防炎性或自身免疫性疾病或障碍。
25.权利要求24的用途，其中所述自身免疫性疾病或障碍是自身免疫性胃酸缺乏、阿狄森病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、哮喘(例如支气管哮喘)、特应性皮炎、自身免疫性萎缩性胃炎、白塞氏病、乳糜泻、克隆病、库欣综合征、皮肌炎、古德帕斯丘综合征、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、肝炎(例如炎症和酒精诱导的)、特发性肾上腺萎缩、特发性血小板减少性紫癜、川崎综合征、兰伯特-伊顿综合征、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、类天疱疮、寻常型天疱疮、恶性贫血、花粉病、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、雷诺病、赖特综合征、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、施密特氏综合征、硬皮病、舍格伦综合征、交感性眼炎、高安动脉炎、颞动脉炎、甲状腺毒症、移植排斥(例如器官、细胞或骨髓的)、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、色素层炎和韦格纳肉芽肿病。
26.权利要求25的用途，其中所述自身免疫性疾病或障碍是克隆病、移植物抗宿主疾病、银屑病、类风湿性 关节炎或溃疡性结肠炎。
【文档编号】A61K31/497GK103429582SQ201280011749
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2012年3月2日 优先权日:2011年3月4日
【发明者】大卫·约翰·奥格里, 杰弗里·托马斯·巴格达诺夫, 西蒙·大卫·彼得·鲍, 玛丽安娜·卡尔森, 肯尼斯·戈登·卡森, 约翰·安东尼·吉勒瑞恩, 何伟, 塔马斯·奥拉韦茨, 康斯坦丁·萨洛金, 莱奥纳尔多·松 申请人:莱西肯医药有限公司