锭剂成形用粘合剂的制作方法
【专利摘要】本发明为粘合性及流动性高的新颖的粘合剂。本发明的粘合剂由BET法所得的比表面积为80～400m2/g，且由下式(1)所示的含有碳酸根的氢氧化镁粒子构成。Mg(OH)2-x(CO3)0.5x·mH2O--(1)其中，式中x及m满足下述条件。0.02≦x≦0.70≦m≦1本发明的粘合剂为即使与崩解剂或水溶性赋形剂一起调配，仍不延迟锭剂的崩解时间，且可提升锭剂硬度，并可直接进行打锭的粘合剂。
【专利说明】锭剂成形用粘合剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及在医药品、食品或农药等的固形制剂的制造中，为了赋予粘合性而添加的粘合剂及使用其的压缩成形物。再者，本发明涉及将粘合剂与崩解剂或水溶性赋形剂调配而成的崩解性压缩成形物。
【背景技术】
[0002]医药品或食品等的固形制剂，为了改善制造时的产率不良、提升成形物的机械强度，大多添加具有使粉末粒子彼此连结作用的粘合剂(粘结剂)进行成形。作为这些固形制剂所使用的粘合剂，可举出淀粉或明胶、阿拉伯胶、黄原胶、糊精、葡聚糖、普鲁兰糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素等。如此，有机粘合剂有许多种类，但其中有些并不适合直接打锭，或有在以少量水吞服锭剂时锭剂表面具有粘着性而附着于食道粘膜的可能性，或者有引起过敏的可能性，或者是价格高昂的。
[0003]另一方面，作为无机粘合剂(赋形剂)，可举例如磷酸氢钙、硅酸铝酸镁、水滑石等，相比于有机粘合剂，其种类较少。
[0004]专利文献I中公开了使磷酸与碱性钙在多元有机酸存在下进行反应而作成柱状的磷酸氢钙，将该柱状的磷酸氢钙在60°C以上进行水热处理，而得到粘合性优越的鳞片状的磷酸氢钙。相对于现有市售的磷酸氢钙的BET法比表面积为lm2/g以下，该鳞片状的磷酸氢钙的BET法比表面积为20?60m2/g，因此被记载为粘合性优越的赋形剂。
[0005]硅酸铝酸镁或水滑石已作为具有抗酸活性的赋形剂而市售。虽然硅酸铝酸镁或水滑石的BET法比表面积均大至150m2/g左右而成形性非常优越，但若为含有铝的化合物，则亦有未能受到消费者青睐的问题。
[0006]另外，镁化合物中，硅酸镁的BET法比表面积较大，有高达600m2/g以上的。然而，虽然硅酸镁的比表面积大，但粒子彼此的粘合力低，因此并不适合作为赋形剂/粘合剂。
[0007]专利文献2中记载有使镁盐溶液与碱性物质在CO3离子存在下进行反应，得到BET法比表面积较大的含有碳酸根的氢氧化镁。该含有碳酸根的氢氧化镁的BET法比表面积为80m2/g以上，也可为200m2/g以上(专利文献2)。
[0008]氢氧化镁等的碱性物质于医药用方面主要利用于抗酸剂，也可用作用于使对酸呈不稳定的药剂稳定化的添加剂。专利文献3中公开了一种口腔内速崩解锭，其含有通过肠溶性覆膜层将对酸不稳定的苯并咪唑类化合物与镁或钙的无机盐包覆得到的细粒、与水溶性糖醇。
[0009]专利文献4?5中公开了一种混合了苯并咪唑类化合物与氧化镁的贮藏稳定性优越的制剂。
[0010]同样地，专利文献6中，通过氢氧化镁进行对酸不稳定的药剂的稳定化。
[0011]另外，专利文献7中公开了调配苯海拉明或其酸加成盐与抗酸剂，使苯海拉明或其酸加成盐的吸收性安全地提升的速吸收性经口投予制剂。如此，无机碱性物质虽具有结晶纤维素这样的中性物质所无法获得的效果，但至今尚未有通过少量添加即可提升成形物粘合性的镁化合物。
[0012](专利文献I)日本专利特开平7-118005号公报
[0013](专利文献2)国际公开W02008/123566号公报
[0014](专利文献3)日本专利第3746167号公报
[0015](专利文献4)日本专利特开2009-209048号公报
[0016](专利文献5)日本专利特开2010-47553号公报
[0017](专利文献6)日本专利特开2008-255088号公报
[0018](专利文献7)日本专利特开2008-174500号公报
【发明内容】
[0019]本发明的目的在于提供一种粘合剂，可有效作为对医药品、食品等的固形制剂进行成形时所添加的粘合剂，流动性优越，且不致使崩解性延迟。
[0020]为了达成上述目的，本
【发明者】等人着眼于BET法比表面积较大的含有碳酸根的氢氧化镁粒子，针对作为制造固形制剂时的粘合剂的有用性进行研讨。其结果发现，BET法比表面积较大的含有碳酸根的氢氧化镁粒子虽属于镁化合物，但具有与结晶纤维素同等或其以上的高粘合性。再者，发现由上述含有碳酸根的氢氧化镁粒子构成的粘合剂在与崩解剂一起调配时，可成为不致使崩解延迟的粘合剂，遂完成本发明。
[0021]本发明为一种粘合剂，其由BET法所得的比表面积为80?400m2/g，且由下式(I)所示的含有碳酸根的氢氧化镁 粒子构成。
[0022]Mg (OH) 2_x (CO3) ο.5x * KiH2O (I)
[0023]其中，式中X及m满足下述条件；
[0024]0.02 刍 X 刍 0.7
[0025]O 刍 m 刍 I。
【具体实施方式】
[0026](粘合剂)
[0027]本发明的粘合剂由下式(I)所示的含有碳酸根的氢氧化镁粒子构成。
[0028]Mg (OH) 2_x (CO3) ο.5x * KiH2O (I)
[0029]其中，式中X及m满足下述条件。
[0030]0.02 刍 X 刍 0.7
[0031]O 刍 m 刍 I
[0032]式中X满足0.02写X写0.7。X优选满足0.04写X写0.6，更优选满足0.06兰X兰0.3。式中m满足O兰m兰I。m优选满足O兰m兰0.5。
[0033]本发明的粘合剂的BET法比表面积为80?400m2/g。本发明的粘合剂的BET法比表面积的下限为80m2/g,优选100m2/g,更优选120m2/g。
[0034]另一方面，BET法比表面积的上限为400m2/g，优选350m2/g，更优选300m2/g。本发明的粘合剂的BET法比表面积优选为80?350m2/g。
[0035]本发明的粘合剂在粒子中含有以CO2换算计为约0.75?23wt%的CO3离子，并在X射线衍射图谱或示差热分析(DTA)中显示氢氧化镁特有的特征，且BET法比表面积为80?400m2/g。CO3离子的含量越多，则越阻碍氢氧化镁粒子的结晶生长，而所得的氢氧化镁粒子的BET法比表面积变大。然而，若CO2含量超过23wt%，则在X射线衍射图谱或示差热分析(DTA)中确认到碳酸镁的生成，而且此时CO3离子朝向使碳酸镁进行结晶生长的方向作用，而降低BET法比表面积，因而不优选。
[0036]本发明的粘合剂的平均粒径为5?1000 μ m,由通过直接打锭进行成型时流动性或均一分布的观点而言，平均粒径优选为20?500 μ m、更优选为50?200 μ m。
[0037](氢氧化镁粒子的制造方法)
[0038]构成本发明的粘合剂的氢氧化镁粒子，可通过在CO3离子存在下，使Mg离子与OH离子在水中接触而制造。
[0039]Mg离子优选为以镁盐水溶液的形态使用。作为镁盐，可举例如氯化镁(包括去除了 Ca的盐卤)、硫酸镁、硝酸镁、醋酸镁等。
[0040]由于在阻碍氢氧化镁粒子的结晶生长的目的下添加CO3离子，故优选为镁盐水溶液尽可能地不含有Ca离子。这是因为若在反应系统中存在Ca离子，则其会与在阻碍氢氧化镁粒子的结晶生长的目的下所添加的CO3离子进行反应而生成CaC03。另外，由于属于二价阴离子的SO4离子也与CO3离子同样地具有阻碍氢氧化镁粒子的结晶生长的作用，故在镁盐水溶液为硫酸镁水溶液时，即使仅有苛性钠与硫酸镁水溶液进行反应，仍可得到一定程度的比表面积较大的氢氧化镁粒子。然而，若添加CO3离子，则可进一步使比表面积特别增大。
`[0041]OH离子优选为以碱金属氢氧化物、氢氧化铵等的水溶液的形态使用。作为碱金属氢氧化物，优选为苛性钠。
`[0042]CO3离子可由碱金属碳酸盐或碳酸铵等的碳酸盐类水溶液或CO2气体的形态供给，但为了控制OH离子与CO3离子的存在比率，优选为碳酸盐类水溶液。
[0043]氢氧化镁粒子优选为在碱金属碳酸盐的存在下，使镁盐水溶液与碱金属氢氧化物的水溶液接触而制造。
[0044]在制造氢氧化镁粒子时，要点在于OH离子与CO3离子间的反应时的存在比率。其理由在于通过OH离子与CO3离子的存在比率决定粘合剂的化学组成。CO3离子较多时，当然会产生碳酸镁，由X射线衍射图谱或示差热分析(DTA)可确认其存在，导致所生成的氢氧化镁粒子的比表面积降低。根据本
【发明者】等人的研究，发现若为2 (OH):C03=99:1?65:35的范围的摩尔比，则氢氧化镁粒子的比表面积较大，且在X射线衍射图谱或示差热分析(DTA)中可得到氢氧化镁粒子的特征。摩尔比优选为2 (OH):C03=98:2?70:30、更优选为2 (OH):C03=97:3 ?75:25。
[0045]CO3离子在生成氢氧化镁粒子时与OH离子一起被摄取而阻碍氢氧化镁粒子的结晶生长，因此，在生成了氢氧化镁粒子后，即使添加CO3离子，仍无法得到本发明这样的具有高BET法比表面积的氢氧化镁粒子。因此，使OH离子与CO3离子依一定比率稳定供给十分重要，因此，优选为调制OH离子与CO3离子的混合溶液而用于反应。作为OH离子与CO3离子的混合溶液，可举例如苛性钠与碳酸钠的混合水溶液或氨与碳酸铵的混合水溶液等，在氢氧化镁粒子的产率方面而言，优选为苛性钠与碳酸钠的混合水溶液。
[0046]另外，在镁盐水溶液中，在搅拌下同时连续地加注OH离子与CO2气体，也可得到本发明的氢氧化镁粒子。此时，重要的是控制CO2气体浓度与流量，将OH离子与CO3离子在反应系统中的存在比率保持为一定。
[0047]反应温度优选为O?100°C、更优选为10?80°C。反应时间优选为120分钟以内、更优选为60分钟以内。粘合剂例如可通过将镁盐水溶液(Mg离子)与苛性钠(0H离子)及碳酸钠(CO3离子)的混合水溶液，连续供给至反应槽，由反应槽连续地取出产物的连续搅拌槽反应(continuous stirred tank reaction)而制造。此反应中的滞留时间优选为120分钟以内、更优选为60分钟以内。
[0048]另外，也可通过向反应槽中的镁盐水溶液(Mg离子)中，添加苛性钠(0H离子)及碳酸钠(CO3离子)的混合水溶液的间歇式反应进行制造。
[0049]作为原料的镁盐水溶液，在使用氯化镁(包括去除了 Ca的盐卤)或硫酸镁时，有在通过反应得到的氢氧化镁粒子中含有作为杂质的Cl离子或SO4离子的情形。Cl离子的含量优选为0.5wt%以下，0.3wt%以下。SO4离子的含量优选为2wt%以下，1.5wt%以下。
[0050]通过反应得到的浆料产物，优选为在过滤后，通过水或碱性稀释水溶液进行洗净，予以干燥。干燥可通过盘架式热风干燥(棚式熱風乾燥)、喷雾干燥等而进行。此时的干燥为了去除水，优选为在80?250°C进行。此外，也可用有机溶剂替换水分且不施加热而进行真空干燥。盘架式热风干燥物或真空干燥物由于为块状，故优选为配合使用目的进行粉碎而予以粉体化。
[0051](造粒粘合剂)
[0052]可对上述粘合剂进行造粒而作成造粒粘合剂。造粒粘合剂的平均二次粒径优选为20?1000 μ m、更优选为20?500 μ m。
[0053]造粒可对上述粘合剂的浆料进行喷雾干燥而进行。
[0054]进行喷雾干燥时的浆料浓度并无特别限制，若浓度过低，则生产能力降低，相反地若浓度过高，则浆料粘度变得过高而无法送液，故优选为固体组分浓度为10?1000g/L。更优选为100?500g/L。由于本发明的粘合剂的造粒性优越，故即使不添加粘结剂，通过喷雾干燥仍可得到良好的球状造粒粒子。此外，由于浆料浓度越高、球状造粒粒子的平均二次粒径变越大，故通过浆料浓度也可一定程度地控制粒径。
[0055]喷雾干燥通过公知方法进行。在需要较大粒子时，可进行喷嘴的喷雾干燥，在需要较小粒子时，可进行雾化机的喷雾干燥。
[0056]另外，造粒也可对上述粘合剂通过使用辗压机的干式造粒或使用挤出造粒机的湿式造粒而进行。
[0057](压缩成形物(固形制剂))
[0058]本发明包括含有上述粘合剂中的至少一种的压缩成形物。
[0059]含有本发明的粘合剂的压缩成形物由于具有优越的强度，故如果不含有崩解剂则不易崩解。在农药、肥料等的用途中，在欲使水溶性的药效成分慢慢释出时，如果不配合崩解剂而进行压缩成形，则可长期间维持成形物形状。
[0060]相反地，在如医药品或食品这样需要于胃肠内或水中立即崩解的用途中，优选为含有崩解剂。作为崩解剂，可举例如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠等。相对于100重量份的粘合剂，崩解剂的含量优选为5?150重量份、更优选10?100重量份。[0061]另外,在不使用崩解剂而欲使其具有崩解性的情况下,优选为含有水溶性赋形剂。作为水溶性赋形剂，可举例如糖、淀粉、糖醇、水溶性盐。相对于100重量份的粘合剂，水溶性赋形剂的含量优选为10?1000重量份、更优选50?800重量份。
[0062]压缩成形物的制作方法并无特别限制，由作业效率方面而言，优选为直接打锭。压缩成形物的锭剂强度优选为20N以上、更优选30N以上。压缩成形物的磨损度优选为0.5%以下。
[0063]本发明包括含有上述粘合剂及药效成分的压缩成形物(固形制剂)。作为药效成分，可举出例如对酸不稳定的。作为对酸不稳定的药效成分，可举例如苯并咪唑类化合物
坐寸ο
[0064](用作粘合剂的方法)
[0065]本发明包括将由BET法所得的比表面积为80?400m2/g、且由下式⑴所示的含有碳酸根的氢氧化镁粒子，用作固形制剂等的压缩成形物的粘合剂的方法。
[0066]Mg (OH) 2_x (CO3) ο.Sx.mH20 (I)
[0067]其中，式中X及m满足下述条件。
[0068]0.02 刍 X 刍 0.7
[0069]O 刍 m 刍 I。
[0070]此方法包括下述各步骤:
[0071](i)准备式(I)所示 的含有碳酸根的氢氧化镁粒子；
[0072](ii)将该粒子与选自崩解剂、水溶性赋形剂及药效成分的至少一种成分混合；
[0073](iii)将所得混合物进行打锭。
[0074]含有碳酸根的氢氧化镁粒子的平均二次粒径优选为I?1000 μ m。
[0075]另外，可使用将含有碳酸根的氢氧化镁粒子进行造粒而成的粒子。造粒优选通过浆料的喷雾干燥、干式或湿式而进行。经造粒的粒子优选平均二次粒径为20?1000 μ m。
[0076]压缩成形物优选含有崩解剂。崩解剂优选为选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取代度羟丙基纤维素及羧甲基淀粉钠的至少一种。
[0077]压缩成形物优选含有水溶性赋形剂。水溶性赋形剂优选为糖、淀粉、糖醇或水溶性盐。
[0078]压缩成形物通过直接打锭而成形，锭剂强度优选为20N以上。压缩成形物通过直接打锭而成形，锭剂强度优选为30N以上。压缩成形物通过直接打锭而成形，磨损度优选为
0.5%以下。
[0079]压缩成形物优选含有药效成分。药效成分可为对酸不稳定的。压缩成形物中的式(I)所示的含有碳酸根的氢氧化镁粒子的含量优选为5?25重量％、更优选10?20重量％。
[0080]实施例
[0081]以下通过实施例及比较例更详细说明本
【发明内容】
，但本发明并不仅限定于这些实施例。此外，针对各例所得的组合物或固形制剂，进行下述性能评估。
[0082]BET法比表面积:
[0083]使用QUANTACHR0ME公司制N0VA2000通过BET法进行测定。[0084]平均二次粒径:
[0085]使用MICR0TRAC公司制MT3300EX II通过激光衍射散射法进行测定。
[0086]静止角:
[0087]使用A0R-57型静止角测定装置(筒井理化学器械工业制造)进行测定。
[0088]锭剂硬度:
[0089]使用硬度计MODEL8M(ver, 4，11) (Schleuniger Pharmatron Inc.制造)进行测定。测定进行10次，显示其平均值。
[0090]崩解试验:
[0091]依照第十五改正日本药局方一般试验法的“崩解试验法”进行测定。测定进行6次，显示其平均值。
[0092]磨损度试验:
[0093]使用锭剂磨损度试验器(萱垣医理科工业制造)，依照第十五改正日本药局方参考资料的“锭剂的磨损度试验法”进行测定。
[0094]实施例
[0095]实施例1
[0096]将使硫酸镁水溶液与碱混合液(NaOH =Na2CO3=18:1)进行连续加注反应而得的浆料进行水洗、干燥、粉碎 ，得到由Mg(OH)h8(CO3)ai.0.13H20所示的含有碳酸根的氢氧化镁粒子构成的粘合剂。所得粘合剂的BET法比表面积为251m2/g，平均二次粒径为12.8 μ m,静止角为44°。
[0097]实施例2
[0098]将使硫酸镁水溶液与碱混合液(NaOH =Na2CO3=18:1)进行连续加注反应而得的浆料进行水洗、乳化后，予以喷雾干燥，得到由Mg (OH) u (CO3)ai.0.1SH2O所示的含有碳酸根的氢氧化镁粒子构成的球状粘合剂。所得粘合剂的BET法比表面积为237m2/g，平均二次粒径为153.2 μ m，静止角为30°。
[0099]比较例I
[0100]使用协和化学工业(株)制氢氧化镁粒子“ W，”作为粘合剂。BET法比表面积为13.5m2/g，静止角为51°。
[0101]比较例2
[0102]使用协和化学工业(株)制碳酸镁粒子夕”作为粘合剂。BET法比表面积为51.3m2/g，静止角为 47°。
[0103]比较例3
[0104]使用协和化学工业(株)制硅酸镁粒子“卜U 7 ”作为粘合剂。BET法比表面积为283m2/g，静止角为44°。
[0105]比较例4
[0106]使用旭化成> S力X (株)制结晶纤维素“ 7匕' 七;l.PHlOI"作为粘合剂。BET法比表面积为1.9m2/g，静止角为42°。
[0107]〈打锭试验〉
[0108]针对上述实施例1?2及比较例I?4的粘合剂，依表I配方栏的配方进行混合，使用旋转打锭机(VIRG，(株)菊水制作所制造)，依打锭压600kgf进行打锭，得到直径8mm、250mg/锭的锭剂。将所得锭剂的物理性质示于表2。
[0109]表I
[0110]
【权利要求】
1.一种粘合剂，其由BET法所得的比表面积为80-400m2/g，且由下式⑴所示的含有碳酸根的氢氧化镁粒子构成；
Mg (OH)2_x (C03)Q.5x.mH20 (I) 其中，式中X及m满足下述条件；
0.02 ≤ X ≤ 0.7 O≤m≤I。
2.根据权利要求1所述的粘合剂，其中，平均二次粒径为I-1000μ m。
3.—种造粒粘合剂，其通过将权利要求1所述的粘合剂进行造粒而成。
4.根据权利要求3所述的造粒粘合剂，其中，造粒通过浆料的喷雾干燥、干式或湿式而进行。
5.根据权利要求3所述的造粒粘合剂，其中，平均二次粒径为20-1000μ m。
6.一种压缩成形物，其含有至少一种根据权利要求1至5中任一项所述的粘合剂。
7.根据权利要求6所述的压缩成形物，其含有崩解剂。
8.根据权利要求7所述的压缩成形物，其中，崩解剂为选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取代度羟丙基纤维素及羧甲基淀粉钠的至少一种。
9.根据权利要求6所述的压缩成形物，其含有水溶性赋形剂。
10.根据权利要求9所述的崩解性压缩成形物，其中水溶性赋形剂为糖、淀粉、糖醇或水溶性盐。
11.根据权利要求6所述的压缩成形物，其通过直接打锭而成形，锭剂强度为20N以上。
12.根据权利要求6所述的压缩成形物，其通过直接打锭而成形，锭剂强度为30N以上。
13.根据权利要求6所述的压缩成形物，其通过直接打锭而成形，磨损度为0.5%以下。
14.根据权利要求6所述的压缩成形物，其含有药效成分。
15.根据权利要求14所述的压缩成形物，其中，药效成分为对酸不稳定的。
16.—种将含有碳酸根的氢氧化镁粒子用作压缩成形物的粘合剂的方法，所述含有碳酸根的氢氧化镁粒子由BET法所得的比表面积为80-400m2/g，且由下式(I)所示:
Mg (OH) 2_x (CO3) ο.5x -mH2O(I) 其中，式中X及m满足下述条件；
·0.02 ≤ X ≤ 0.7 ·O≤m≤I。
【文档编号】A61K47/38GK103442734SQ201280012766
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2012年3月15日 优先权日:2011年3月17日
【发明者】立藤智子 申请人:协和化学工业株式会社