新型八氢噻吩并喹啉衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及它们的用途
【专利摘要】本发明提供显示强力的多巴胺D2受体刺激活性的由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1为氰基等；R2和R3为氢原子等；R4为C1-6烷基等；R5为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、环烷基、环烷基C1-6烷基、芳烷基等；R6和R7各自为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、R12R13N-C1-6烷基等。本发明还提供包含所述化合物的药物组合物及其用途。
【专利说明】新型八氢噻吩并喹啉衍生物、包含所述衍生物的药物组合
物及它们的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及新型八氢噻吩并喹啉衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及它们的用途，所述八氢噻吩并喹啉显示多巴胺D2受体激动活性。
[0002]帕金森疾病是一种进行性神经变性疾病，其通常影响中年以上患者，且随着老龄化社会的进展，帕金森患者的数量越来越多。帕金森疾病的发病机理的特征是协调性运动功能障碍如静止性震颤、僵硬、运动不能、姿势不稳等。认为帕金森疾病是由纹状体中多巴胺的缺乏造成的，纹状体中多巴胺的缺乏是由黑质中多巴胺神经元的变性造成的。基于所述原因，将L-多巴或多巴胺D2受体激动剂用于治疗帕金森疾病。
[0003]L-多巴是多巴胺的前体，并代谢成在脑中发挥效能的多巴胺。由于L-多巴具有非常短的血清半衰期，所以L-多巴通常与末梢性芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂组合给药，所述末梢性芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂是L-多巴的代谢酶抑制剂。
[0004]多巴胺D2受体激动剂通过直接刺激纹状体的多巴胺D2受体来发挥抗帕金森的效果。并且，已知的是，多巴胺D2受体激动剂对于治疗不宁腿综合症、高催乳素血症等是有用的(例如参见非专利文献I或2)。
[0005]作为多巴胺D2受体激动剂，已知各种麦角或非麦角多巴胺D2受体激动剂(例如，关于麦角多巴胺D2受体激动剂参见专利文献I?3,且关于非麦角多巴胺D2受体激动剂参见专利文献4?6)。
[0006]非麦角多巴 胺D2受体激动剂的劣势是作用持续时间短于麦角多巴胺D2受体激动剂的作用持续时间，因为其血清半衰期短于麦角多巴胺D2受体激动剂的血清半衰期(例如参见非专利文献3)。而且，非麦角多巴胺D2受体激动剂具有副作用如突发性睡眠、嗜眠等的问题。
[0007]与非麦角多巴胺D2受体激动剂相比，麦角多巴胺D2激动剂显示长期有效性。然而，近来已经报道，当长期大剂量给药作为典型的麦角多巴胺D2受体激动剂的培高利特时，发作心脏瓣膜疾病的风险提高。所以，在给药麦角多巴胺D2受体激动剂期间需要超声心动图检查等的定期监测。由于报道了，作为心脏瓣膜疾病的发病机理，通过5-HT2B受体的刺激活性引起的心脏瓣膜细胞的增殖刺激而造成心脏瓣膜疾病，所以强烈暗示了心脏瓣膜疾病和5-HT2B受体刺激活性的相关性(例如参见非专利文献4)。
[0008]因此，期望新型多巴胺D2受体激动剂，其显示强力和持续的多巴胺D2受体激动活性并且5-HT2B受体刺激活性较少。
[0009]由下式表示的化合物称作4，4a, 5，6，7，8，8a, 9_八氢噻吩并[3，2g]喹啉衍生物(参见非专利文献5)。然而，在非专利文献5中完全未对该化合物的任何药理作用进行描述。
[0010]
【权利要求】
1.一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述 的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氰基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3为氢原子。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢原子或Cu烷基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R6为氢原子；且 R7为如下a)?i)中的任一者: a)C1 烧基， b)卤代C 6烷基， c)杂环烧基Cu烧基， d)芳烷基，其中所述芳烷基的环未被取代或被I?5个独立地选自如下的取代基取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代CV6烷基、C1-6烷氧基和RwR11N-CV6烷基， e)杂芳基Cu烷基，其中所述杂芳基Cu烷基的环未被取代或被I?3个独立地选自如下的取代基取代:Ci_6烧基、齒代CV6烧基和Cp6烧氧基， DCh烷氧基C-6烷基，
-R12R13N-Ch 烷基， h)R12R13N-CV6烷氧基Cu烷基，或
i)R12R13N-C (O) -CV6 烷基。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R5为如下a)?h)中的任一者: a)C1-烧基， b)卤代C-6烷基， c)环烧基Cu烧基， d)芳烷基，其中所述芳烷基的环未被取代或被I?5个独立地选自如下的取代基取代:齒素原子、C1-烧基、齒代CV6烧基、Cu烧氧基和轻基Cu烧基， e)杂芳基Cu烷基，其中所述杂芳基Cu烷基的环未被取代或被I?3个独立地选自如下的取代基取代:Ci_6烧基、齒代CV6烧基和Cp6烧氧基，
f)C2_6 稀基， g)C1-烧氧基Cp6烧基，或
h)R10R11N-C1-6 烷基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R6为氢原子；且 R7为如下a)-f)中的任一者: a)C1-6烷基， b)卤代C1-6烷基， c)芳烷基，其中所述芳烷基的环未被取代或被I-5个独立地选自如下的取代基取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代CV6烷基、C1-6烷氧基和RwR11N-CV6烷基， d)杂芳基Cu烷基，其中所述杂芳基Cu烷基的环未被取代或被I-3个独立地选自如下的取代基取代:Ci-6烷基、卤代CV6烷基和Cp6烷氧基， e)C1-6烷氧基Cp6烷基，或
f)R12R13N-CV6 烷基。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R4为甲基； R5为如下a)-f)中的任一者: a)C1-6烷基， b)环烷基Cu烷基， c)芳烷基，其中所述芳烷基的环未被取代或被I-5个独立地选自如下的取代基取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代CV6烷基、Cu烷氧基和羟基Cu烷基， d)杂芳基Cu烷基，其中所述杂芳基Cu烷基的环未被取代或被I-3个独立地选自如下的取代基取代:C1-6烷基、卤代CV6烷基和Cp6烷氧基， e)C1-6烷氧基Cp6烷基，或 DR10R11N-C-6 烷基； R6为氢原子；且 R7为如下a)-d)中的任一者: a)C1-6烷基， b)芳烷基，其中所述芳烷基的环未被取代或被I-5个独立地选自如下的取代基取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代CV6烷基、C1-6烷氧基和RwR11N-CV6烷基， c)杂芳基Cu烷基，其中所述杂芳基Cu烷基的环未被取代或被1-3个独立地选自如下的取代基取代:C1-6烷基、卤代CV6烷基和Cp6烷氧基，或
d)R12R13N-CV6 烷基。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R5为如下a)-d)中的任一者: a)C1-6烷基， b)环烷基Cu烷基， c)C1-6烷氧基Cp6烷基，或
d)R10R11N-C1-6 烷基；且 R7为如下a)-b)中的任一者: a)C-6烷基，或
b)R12R13N-C1-6 烷基。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 所述化合物由通式(II)表示:
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 所述化合物由通式(III)表亍:
12.选自如下的化合物或其药学上可接受的盐: 1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲； 1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基} -1- 丁基-3- [2- ( 二乙基氨基)乙基]脲； 1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[3-( 二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-1-乙基脲； 1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3_乙基-1-[2-(卩比咯烧-1-基)乙基]脲； 1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-1-丁基-3-[2-(二甲基氨基)-乙基]脲；
1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基 _4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]-1_(2_苯基乙基)脲； 1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-1-(3-甲基丁基)脲；
1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基 _4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基} -1- 丁基-3- [2-(哌啶-1-基)乙基]脲；
1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基 _4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]_1_(2，2- 二甲基丙基)脲；1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[(2S)-l_( 二甲基氨基)丙烧-2-基]_1_乙基脲；
1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-( 二甲基氨基)-2-甲基丙基]-1-丙基脲；
1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基 _4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)-2_乙基丁基]-1-乙基脲；
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-1_(环丙基甲基)-3-[3-( 二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]脲；
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基} -3- [2- ( 二乙基氨基)乙基]-1-乙基脲；
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[1-( 二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基]-1-乙基脲；
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}.-3-[2_( 二甲基氨基)-2_乙基丁基]-1-乙基脲；
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]-1-乙基脲；和
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-1-(环丙基甲基)-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]脲。
13.—种药物组合物，其包含根据权利要求1?12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种药剂,其包含: (1)根据权利要求1?12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和 (2)选自如下的至少一种抗帕金森药物:L-多巴、多巴胺队受体激动剂、抗胆碱能剂、腺苷A2a受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、单胺氧化酶B抑制剂、COMT抑制剂、芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂、屈昔多巴、甲基左旋多巴、苏_3，4- 二羟基苯基丝氨酸、唑尼沙胺和盐酸金刚烷胺。
【文档编号】A61K31/444GK103443106SQ201280013522
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2012年3月12日 优先权日:2011年3月14日
【发明者】西村俊洋, 寺西弘孝, 吉田正子, 上野康德, 河西洁 申请人:橘生药品工业株式会社