用于预防固体剂型滥用的技术的制作方法

用于预防固体剂型滥用的技术的制作方法
【专利摘要】本申请提供了抗滥用药物制剂，其包含一种或多种药物以及一种或多种滥用威慑组分。所述一种或多种滥用威慑组分防止以显著的程度和/或速率移除/提取所述一种或多种可滥用药物。所述一种或多种滥用威慑组分可以为小丸、小珠、微囊、颗粒、粉末等形式，并且可以包含含有既亲水又疏水的材料的核以及任选存在的pH依赖性包衣。
【专利说明】用于预防固体剂型滥用的技术
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2011年2月17日提交的第61/443，966号美国临时申请的优先权，该临时申请整体通过援引加入本文。
发明领域
[0003]本发明涉及抗滥用药物制剂。在某些方面，本发明目的在于对滥用以及从具有高滥用率的制药药物产品中移除一种或多种活性剂的非法尝试的威慑。本发明可以包括小丸(pellet)、小珠、微囊(beadlet)、颗粒、粉末等，其被引入固体剂型以使一种或多种活性剂免受可感知程度和/或速率地移除。
_4] 发明背景
[0005]许多制药药物，诸如作用于精神或镇痛的那些，具有诱发欣快或令人愉快的作用的显著能力，并由此处于滥用的风险。在许多情况中，这样的药物被压碎、熔化、溶解或改变；然后它们以与它们的安全使用不符的方式或剂量被吸入、鼻吸、注射或吞咽。速释或延释制剂的损坏尤其会迅速递送大剂量并产生各种严重且威胁生命的副作用，包括呼吸抑制和衰竭、镇静、心血管虚脱、昏迷和死亡。
[0006]特别受损坏的制药药物的一种类型是阿片样物质。从阿片样物质剂型提取阿片样物质的一个常用方法是首先将该剂型与合适的液体(例如水或酒精)混合，然后从所述混合物过滤和/或提取阿片样物质以用于静脉注射。另一个方法涉及将阿片样物质的延释剂型溶解在水、酒精或另一种“消遣性”液体中以加速所述阿片样物质的释放，然后口服服用内含物；该方法提供所述阿片样物质在血液中的高峰值浓度，这能具有欣快作用。
[0007]已经开发了用于防止损坏或药物滥用的各种技术，但每一种具有有限的成效，因为具有化学知识和基础药物技术的具有创造能力且费尽心血的滥用者经常获悉规避滥用威慑技术的方法。例如，当肠胃外摄取制剂时，一个方法由将活性成分和能限制所述活性成分的影响精神作用的药剂组合在同一药物制剂中构成。例如，对于将美沙酮和纳洛酮组合的制剂(最初在第3，966，940号美国专利和第3，773，955号美国专利中描述)，情况就是如此。
[0008]第6，696，088号美国专利描述了下述方法，其中阿片样物质和拮抗剂交互分散在药物制剂中，以使所述拮抗剂以防止其在药物产品通过口服途径正常摄取时免于释放的形式被“隔离”。尽管在该方法中的药物制剂发挥抗滥用的主要作用，但两种化合物的必要化学组合导致了复杂的生产过程和高生产成本。
[0009]第7，332，182号美国专利描述了其中阿片样物质不仅与拮抗剂组合而且与在封闭隔室中隔离的刺激物组合的药物形式。损坏药物形式则导致所述刺激物的释放。因此，该形式需要三种活性剂的组合以及隔室的创建，这使其制备变得复杂且与诸如片剂的简单药物形式相比更昂贵。
[0010]其他公司已经开发了其中阿片样物质或活性物质不与拮抗剂组合的药物系统。例如，第7，771,707号美国专利教导了口服剂量药物制剂的制备，在所述制剂中阿片样物质与一种或多种脂肪酸形成盐，由此增加其亲油性，而且如果药物形式损坏，则防止其速释。但是，所述制剂要求活性剂的化学转化。
[0011]因此，存在对下述药物制剂的需求，所述药物制剂允许安全给药在延长时段内释放的滥用易感性活性剂，即，其使所述制剂的压碎和溶出变得非常低效或甚至变得不可能，此外，其防止所述活性剂从负责其缓释的物质中被提取和分离。此外，必须可以使用迅速且低成本的相对简单的生产方法来生产所述药物制剂。
[0012]本发明的目的在于对滥用以及从制药药物产品移除一种或多种活性剂、特别是那些水溶性活性剂的非法尝试的威慑。
[0013]发明简沭
[0014]本发明的各种实施方案涉及抗滥用药物制剂。在某些实施方案中，所述抗滥用药物制剂包含具有一种或多种可滥用药物和一种或多种滥用威慑组分的基质。在一些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分为小丸、小珠、微囊、颗粒、粉末等或其组合的形式。在某些实施方案中，每一滥用威慑组分包括包含一种或多种既亲水又疏水的材料的核，所述核减缓和/或降低所述一种或多种可滥用药物被含水或含酒精的液体提取。在其他实施方案中，滥用威慑小丸、小珠等还可以包含不影响固体剂型的崩解过程的包衣。
[0015]在某些实施方案中，所述抗滥用药物制剂包含一种或多种可滥用药物，包括安非他明、抗抑郁剂、迷幻药物、催眠药和大部分镇定剂。可滥用药物的实例包括:阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环唑辛、地索吗啡、左吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因、二氢埃托啡、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他左辛、伊索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、烯丙左吗喃、羟甲左吗喃、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替唆、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳络芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、非诺吗烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特 、普罗庚嗪(propheptazine)、三甲利定、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、替利定、其药物可接受的盐、其前药或它们的组合。
[0016]在某些实施方案中，所述一种或多种可滥用药物可以为水溶性的，其包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、布托啡诺、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、氧可酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、曲马多及其药物可接受的盐、其前药或它们的组合。
[0017]在某些实施方案中，所述抗滥用药物制剂包含一种或多种可滥用药物，所述可滥用药物包括吗啡和氧可酮。
[0018]在一些实施方案中，所述既亲水又疏水的材料包括增粘剂(VIA)，例如聚丙烯酸、与多元醇的烯丙基醚交联的丙烯酸、羟丙基甲基纤维素:羟丙基纤维素混合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧化乙烯、甲基纤维素、黄原胶、瓜尔胶、羟丙基纤维素、聚乙二醇、甲基丙烯酸共聚物、胶体二氧化硅、羧甲基纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、藻酸钠或其组合。在某些实施方案中，所述材料可以为卡波姆，例如Carbopol⑩，例如Carbopol 71G、Carbopol971P 或 Carbopol 974P。
[0019]在一些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分与所述制剂其余部分的比为约l:lw/w至约l:5w/w。在某些实施方案中,所述一种或多种滥用威慑组分与所述一种或多种可滥用药物的比为约l:lw/w至约l:10w/w。
[0020]在本发明的实施方案中，所述药物制剂可以包含一种或多种碱化剂。在一些实施方案中，所述一种或多种碱化剂可以选自交联聚维酮XL、滑石、葡甲胺、在一些实施方案中，所述一种或多种碱化剂为选自小丸、小珠、微囊、颗粒、粉末或其组合的形式。在某些实施方案中，所述一种或多种碱化剂与所述一种或多种滥用威慑组分的比为约40:60w/w 至约 80:20w/w,或约 60:40w/w 至约 70:30w/w。
[0021 ] 在其他实施方案中，所述抗滥用药物制剂包含增塑剂、在某些实施方案中，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
[0022]在本发明的某些实施方案中，所述制剂为速释的、控释的或其组合。
[0023]本发明的实施方案涉及降低可由含水液体或含酒精的液体从包含一种或多种可滥用药物的药物制剂中提取的所述一种或多种可滥用药物的量的方法。本发明的实施方案还涉及降低可由含水液体或含酒精的液体从包含一种或多种可滥用药物的药物制剂中提取所述可滥用药物的速率的方法。在某些实施方案中，所述方法包括将所述一种或多种可滥用药物与本发明的一种或多种滥用威慑组分混合。在一些实施方案中，所述混合发生在制备所述制剂期间。
[0024]附图简沭
[0025]本专利或申请文件包含至少一个以彩色形式完成的附图。当进行请求且支付必要费用时，专利局将提供具有一个或多个彩色附图的本专利或专利申请公开的副本。
[0026]图1示出根据本发明一些实施方案的药物制剂，其中所述药物制剂为速释的固体口服剂型并且包含速释可滥用药物和包衣的滥用威慑组分。
[0027]图2示出根据本发明一些实施方案的药物制剂，其中所述药物制剂为双重释放固体口服剂型并且包含含有可滥用药物或药物组合的速释组分、包含可滥用药物或药物组合的第二延释/调释组分，以及包衣的滥用威慑组分。
[0028]图3示出25X放大率下含黄原胶(18%)的未包衣小丸(批次L066-01008)的图像。
[0029]图4示出25X放大率下含Carbopol (11%)的未包衣小丸(批次L066-01013)的图像。
[0030]图5示出25X放大率下含藻酸钠(36%)的未包衣小丸(批次L066-01015和L066-01018)的图像。
[0031]图6示出25X放大率下含Carbopol (12.5%)的未包衣小丸(批次L066-01019K)
的图像。
[0032]图7示出25X放大率下含藻酸钠(25%) /Carbopol (5%)的未包衣小丸(批次L066-01020B)的图像。
[0033]图8示出25X放大率下含藻酸钠(10%)/Carbopol (10%)的未包衣小丸(批次L066-01020E)的图像。
[0034]图9示出25X放大率下含藻酸钠(35%) /Carbopol (5%)的未包衣小丸(批次L066-01020Eb)的图像。
[0035]图10示出25X放大率下含藻酸钠(30%)/Carbopol (5%)的未包衣小丸(批次L066-01020H)的图像。
[0036]图11 示出 25X 放大率下含藻酸钠(30%)/Carbopol (1.5%) /Carbopol 974(6.5%)的未包衣小丸(批次L066-01020I)的图像。
[0037]图12示出25X放大率下含藻酸钠(30%)/Carbopol (5%)的未包衣小丸(批次L066-01020H)的图像。
[0038]图13示出25X放大率下含Carbopol (13.5%)的未包衣小丸(批次L066-01004A)的图像。
[0039]图14示出源自包衣的Carbopol (0.3g)和葡甲胺(0.2g)小丸以及咖啡因-MCC(0.5g)混合物的提取试验(使用水作为提取液)的滤液。
[0040]图15示出源自包衣的Carbopol (0.3g)和葡甲胺(0.2g)小丸以及咖啡因-MCC(0.5g)混合物的提取试验(使用伏特加酒作为提取液)的滤液。
[0041]图16示出源自包衣的Carbopol (0.6g)和葡甲胺(0.4g)小丸以及咖啡因-MCC(0.5g)混合物的提取试验(使用水作为提取液)的滤液。
[0042]图17示出在含IOOmg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与Carbopol和葡甲胺的未包衣小丸的混合物的提取试验期间的过滤步骤，其中使用IOmL水作为提取液；左侧图像和右侧图像示出分别将咖啡过滤器和棉球用作过滤介质。
[0043]图18示出来自含IOOmg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取试验期间的滤液，其中使用20mL水作为提取液，并且使用咖啡过滤器作为过滤介质。
[0044]图19示出在含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与分别为0.6g和0.4g的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取试验期间的过滤步骤,依次以10mL、IOmL和20mL的体积添加水作为提取液，并且使用棉球作为过滤介质(样品8-2)。
[0045]图20示出来自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与分别为0.6g和0.4g的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取试验期间的滤液，其中使用40mL水作为提取液，并且使用棉球作为过滤介质(样品9-1)。
[0046]图21示出来自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与分别为0.6g和0.4g的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取试验期间的滤液,其中使用50mL水作为提取液,并且使用棉球和匙作为过滤介质；用匙挤压棉球(样品9-3)。
[0047]图22示出:在左侧烧瓶中，来自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与分别为
0.6g和0.4g的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取试验(在混合和使用双重咖啡过滤器和棉球作为过滤介质再过滤之后)的滤液(样品6-1以及9-1至9-4);右侧烧瓶包含来自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物(无Carbopol或葡甲胺小丸)的提取试验的滤液(样品 10-1)。
[0048]图23示出来自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与量和比分别为0.5g和
1.5 (样品Vl-1和V1-2)、分别为1.0g和2.3 (样品V2-1和V2-2)以及分别为1.0g和1.5 (样品V3-1和V3-2)的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物或在无Carbopol或葡甲胺小丸(样品V5-1)的情况下的提取试验的滤液。
[0049]图24示出来自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与量和比分别为1.0g和
2.3 (样品V4-1和V4-2)的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物或在无Carbopol或葡甲胺小丸(样品V5-1)的情况下的提取试验的滤液；伏特加酒用作提取液。
[0050]图25示出在IOOX下的Life Brand?过滤器#1的光学显微镜图像。[0051]图26示出在100X下的Life Brand?过滤器#1 (湿润的样品)的光学显微镜图像。
[0052]图27示出在100X下的“无名”过滤器#1的光学显微镜图像。
[0053]图28示出来自批次L066-01027的600mg片剂。
[0054]图29示出葡甲胺小丸和批次L066-01028的棒状物。
[0055]图30示出Carbopol小丸、批次L066-01029的棒状物和哑铃形小丸。
[0056]图31示出包含粉末Carbopol/葡甲胺小丸的压制的速释片剂。
[0057]图32示出粉末Carbopol/葡甲胺小丸制剂,3至10片(从IOml液体回收的Og至
2.0g)。
[0058]图33示出粉末Carbopol/葡甲胺小丸制剂,3至10个片剂(从IOml至30ml液体为非过滤的)。
[0059]图34示出具有滥用威慑小丸的吗啡/氧可酮控释片剂(“CR/AD片剂”)的原理图。
[0060]图35a_e 不出使用(a) IOmL, (b) 20mL, (C)3OmL, (d)40mL 和(e)50mL 的体积的水作为液体的压碎的CR/AD片剂和奥施康定片剂的过滤试验的滤液。
[0061]图36a-e 示出使用(a) IOmL, (b) 20mL, (c) 30mL, (d) 40mL 和(e) 50mL 的体积的 40%乙醇作为提取液的压碎的CR/AD片剂和奥施康定片剂的过滤试验的滤液。
[0062]图37示出一定时间之后从压碎的CR/AD片剂制剂用酒精直接提取的释放的硫酸吗啡的百分比。
[0063]图38示出一定时间之后从压碎的CR/AD片剂制剂用酒精直接提取的释放的盐酸氧可酮的百分比。
[0064]图39示出一定时间之后从压碎的奥施康定片剂制剂用酒精直接提取的释放的盐酸氧可酮的百分比。
[0065]发明详沭
[0066]本发明涉及抗滥用药物制剂，其可以降低当损坏所述制剂的剂型时可滥用药物可被提取的量和/或速率。通过降低提取的可滥用药物的量，可以防止滥用者经受所述药剂的欣快效应、愉悦效应、强化效应、奖赏效应、情绪改变效应和/或毒性效应。通过降低提取速率，滥用者可以因为提取过程所需的时间长度而受到威慑。
[0067]术语“可滥用药物”可以是指已知具有滥用可能性的任何活性剂。可滥用药物的实例是阿片样物质激动剂。
[0068]术语“损坏的”或“损坏”可以表示通过机械、热和/或化学手段而进行的任何操作，所述操作改变了剂型的物理性质，从而例如若可滥用药物为缓释制剂的形式则释放所述可滥用药物以进行速释，或者从而使所述可滥用药物可用于不适当的用途，例如通过诸如肠胃外的可替代途径而给药。所述损坏可以例如凭借压碎、剪切、碾磨、机械提取、液体提取、液体浸溃、燃烧、加热或其任何组合。
[0069]术语“滥用”(例如“可滥用药物滥用”)在本发明情况中可以是指可滥用药物在以下方面的作用:(i)不符合标准医学实践的给药量或方法和途径；(ii)在由合格的医学专业人员提供的具体说明范围之外；(iii)在合格的医学专业人员的监督之外；(iv)在由药物合法制造商提供的对适当使用的被核准的说明之外；(V)不为关于作为药剂的医学用途所特定核准的剂量制剂；(vi)在存在获取其的强烈意图来和努力的情况下；(vii)具有强迫性使用的证据；(viii)通过包括对病例、症状强度、疾病严重性、患者身份、选择医师(doctor shopping)的伪造、处方伪造在内的对医疗系统的操作获取；(ix)使用控制被破坏的情况下；(X)不顾损害；(xi)通过从非医疗来源获取；(xii)通过由个人销售或转移至非医疗供应链而由其他人获得；和/或(xiii)用于医学未核准的或非计划中的改变情绪用途。药物滥用可以是在可滥用药物单独地或与其他药物组合地间歇使用、消遣使用和长期使用的情况。
[0070]术语“抗滥用”、“滥用威慑”和“威慑滥用”在本发明的情况中可以交换地使用，并且可以与药物制剂和方法或其方面相关，所述药物制剂和方法或其方面抵抗、威慑、阻止、消除、延迟和/或挫败(i)剂型的蓄意、无意或意外的物理操作或损坏(例如，压碎，剪切，碾磨，咀嚼，溶解，熔化，针吸，吸入，吹入，通过机械、热和化学手段提取，和/或过滤)；(ii)在由合格的医学专业人员提供的具体使用说明范围之外的、在合格的医学专业人员的监督之外的以及在由药物合法制造商提供的对适当用途的被核准的说明之外的剂型的蓄意、无意或意外的使用或误用(例如，静脉内使用、鼻内使用、吸入使用和口服摄取以提供高峰浓度)；(iii)本发明的延释剂量制剂向更快释放的制剂的蓄意、无意或意外转化；(iv)由消遣性药物使用者、成瘾者和患有疼痛的具有成瘾症的患者所寻求的身体和精神效应的蓄意和医源性增加；(V)将剂型隐秘给予第三者的尝试(例如，在饮料中)；(vi)对通过医疗系统的操作以及从非医疗来源获取剂型的尝试；(vii)剂型向非医疗供应链的销售或转移以及用于医学未核准或非计划中的改变情绪用途的销售或转移；和/或(viii)由制造商所意图的，以其他方式改变剂型的物理、药学、药理和/或医学性质的无意或意外尝试。
[0071]本发明的抗滥用药物制剂可以包含一种或多种可滥用药物以及一种或多种滥用威慑组分。在一些实施方案中，对包含本发明的制剂的剂型通过例如压碎所述剂型和使用含水或含酒精的液体来提 取所述可滥用药物而进行滥用，可以产生不可过滤或具有被减少至显著程度的过滤速率的凝胶材料。在某些实施方案中，所述VIA的作用机制可以涉及所述VIA与所述可滥用药物的分子间相互作用，所述分子间相互作用可以防止所述可滥用药物经过过滤系统。
[0072]然而，当包含本发明的制剂的剂型不经受滥用且如所预期的给药时，所述可滥用药物可以从所述剂型释放以实现其预期的治疗目的。换言之，所述一种或多种滥用威慑组分可以不主动防止所述可滥用药物从所述剂型释放。此外，所述一种或多种滥用威慑组分可以不影响所述可滥用药物从所述剂型的溶出速率。在一些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分可以不负面影响从所述剂型吸收所述可滥用药物。
[0073]在本发明范围内的可滥用药物的实例可以包括但不限于:安非他明、安非他明盐和/或衍生物、抗抑郁剂、迷幻药物、催眠药、大部分镇定剂和阿片样物质。阿片样物质的实例包括但不限于:阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环唑辛、地索吗啡、左吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因、二氢埃托啡、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他左辛、伊索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、烯丙左吗喃、羟甲左吗喃、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳络芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、非诺吗烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、三甲利定、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、替利定，其药物可接受的盐，其前药或其组合。
[0074]所述可滥用药物可以为水溶性的，例如阿芬太尼、烯丙罗定、布托啡诺、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、氧可酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、曲马多及其药物可接受的盐、其前药或它们的组合。
[0075]在某些实施方案中，所述抗滥用药物制剂包含一种或多种可滥用药物，所述可滥用药物包括吗啡和氧可酮。
[0076]滥用威慑组分核
[0077]所述一种或多种滥用威慑组分可以包括核，其可以包含具有既亲水又疏水性质的材料，从而通过含水或含酒精手段进行的所述可滥用药物的提取被显著程度地减缓或甚至防止。在某些实施方案中，所述材料可以为VIA。这样的材料的实例可以包括但不限于:长链羧酸、长链羧酸酯、长链羧酸醇和/或其组合。长链羧酸醇的实例为鲸蜡硬脂醇。
[0078]所述长链羧酸通常可以包含6至30个碳原子并且优选包含至少12个碳原子，最优选12至22个碳原子。在某些情况中，该碳链可以为全饱和且不支化的，而其他链包含一个或多个双键、3碳环或羟基。饱和直链酸的实例为正十二烷酸、正十四酸、正十六酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、褐霉酸和蜂花酸。用于本发明的长链羧酸还可以包括不饱和单烯烃直链单羧酸，其包括但不限于油酸、鳕油酸和芥酸。还可用的是不饱和(聚烯烃)直链单羧酸。这些的实例为亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和山嵛萘炔酸。可用的支链酸包括例如二乙酰基酒石酸。还包括所述直链酸的组合。
[0079]长链羧酸酯的实例包括但不限于选自下列的那些:单硬脂酸甘油酯；单棕榈酸甘油酯；单硬脂酸甘油酯和单棕榈酸甘油酯的混合物(MyvapIex600, Eastman Fine ChemicalCompany);单亚油酸甘油酯；单油酸甘油酯；单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯和单亚油酸甘油酯的 混合物(Myverol 18-92，Eastman Fine Chemical Company);单亚麻酸甘油酯；单鳕油酸甘油酯；单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单亚麻酸甘油酯和单鳕油酸甘油酯的混合物(Myverol 18-99, Eastman FineChemical Company);乙酰化甘油酯,例如蒸懼的乙酰化单酸甘油酯(Myvacet 5_07、7_07和9-45，Eastman Fine Chemical Company);丙二醇单酯、蒸懼的单酸甘油酯、硬脂酰乳酸钠和二氧化娃的混合物(Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company);丙二醇单酯、蒸懼的单酸甘油酯、硬脂酰乳酸钠和二氧化娃的混合物(Myvatex TL, Eastman Fine ChemicalCompany) ;d_a 生育酌.聚乙二醇 1000 玻拍酸酯(Vitamin E TPGS, Eastman ChemicalCompany);单酸甘油和甘油二酯的混合物，例如 Atmul-84(Humko Chemical Division ofWitco Chemical);硬脂酰乳酸钙；乙氧基化单酸甘油酯和甘油二酯；乳酸化单酸甘油酯和甘油二酯；甘油和丙二醇的乳酸羧酸酯；长链羧酸的乳酸酯；长链羧酸的聚甘油酯、长链羧酸的丙二醇单酯和二酯；硬脂酰乳酸钠；脱水山梨醇单硬脂酸酯；脱水山梨醇单油酸酯；长链羧酸的其他脱水山梨醇酯；琥珀酰化单酸甘油酯；柠檬酸硬脂酰单甘油酯(stearylmonoglyceryl citrate);硬脂醇庚酸酯；腊的鲸腊酯；硬脂醇辛酸酯；C1(1-C3(I胆固醇/羊毛固醇(Iavosterol)酯；以及鹿糖长链羧酸酯。还包括长链羧酸酯的组合。
[0080]在某些实施方案中，所述VIA可以选自聚丙烯酸、与多元醇的烯丙基醚交联的丙烯酸、羟丙基甲基纤维素:羟丙基纤维素混合物、PVP、聚氧化乙烯、甲基纤维素、黄原胶、瓜尔胶、羟丙基纤维素、聚乙二醇、甲基丙烯酸共聚物、胶体二氧化硅、羧甲基纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、藻酸钠或其组合。在一些实施方案中，所述VIA可以为卡波姆(Carbopol71G、971P和974P)、黄原胶、藻酸钠(Keltone)、Polyox或其混合物。
[0081]上述材料可以与粘合剂共配制，所述粘合剂例如但不限于PVP或其衍生物、微晶纤维素(Avicel，FMC Corporation)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素以及其他纤维素衍生物。在一些实施方案中，所述粘合剂可以包括疏水油。疏水油的实例包括但不限于蜡、油、脂质、脂肪酸、胆固醇或甘油三酯。在某些实施方案中，所述粘合剂可以选自 Transcutol、PEG-400 和 Cremophor (蓖麻油)。
[0082]可以与所述VIA组合的其他赋形剂包括但不限于乳糖、NaHCO3和硬脂酸镁。
[0083]在某些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分不需要崩解剂或其他分散剂，因为这些药物产品的提取和滥用的解构尝试的固有本质会导致所述材料被压碎、混合和/或崩解。
[0084]所述一种或多种滥用威慑组分的小丸、小珠、微囊、颗粒等可以以多级方法来制备，所述方法包括(I)掺和干燥粉末，(2)湿法造粒，(3)湿润物质的挤出，(4)滚圆以及(5)干燥，如实施例中所示。
[0085]包衣
[0086]可以用防止所述核与所述可滥用药物的相互作用的物质将所述一种或多种滥用威慑组分的小丸、小珠、微囊、颗粒等包衣。所述包衣可以为PH敏感的，从而不影响片剂在肠内的崩解过程或者胶囊或其他固体剂型在肠内的解聚过程。包衣的小丸、小珠、微囊、颗粒等可以在很大程度上保持完整，直至它们进入小肠。就所述包衣的小丸、小珠、微囊、颗粒等的崩解不在小肠之前发生而言，其以不可感知的程度而发生，以至于不改变活性剂的吸收。
[0087]在一实施方案中，所述包衣包含甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D-55)、醋酸轻丙甲纤维素琥珀酸酯(AQOAT AS-HF)或者这两种聚合物体系的混合物。其他pH敏感性包
衣可以为但不限于水性丙烯酸型肠溶体系，例如Acryl-EZE?、邻苯二甲酸醋酸纤维素、
Eudragit L以及pH敏感性纤维素衍生物的其他邻苯二甲酸酯。这些材料可以4-40%(w/w)的浓度存在。
[0088]在另一实施方案中,所述包衣包括功能性包衣(例如缓释或控释膜包衣)或者密封包衣，并且可以包括 Surelease、Opadry1* 200、Opadry II 和 Opadry Clear。
[0089]在另一实施方案中，所述包衣包含增塑剂。增塑剂的实例为柠檬酸三乙酯。
[0090]包衣的一种或多种滥用威慑组分可以混合在任何类型的固体口服剂型中，以制备可滥用药物的药物制剂。为了在滥用威慑中发挥作用，所述一种或多种滥用威慑组分不需要与所述可滥用药物紧密接触。
[0091]药物制剂及制备方法
[0092]用于口服给药的药物制剂可以以固体剂型(例如片剂、锭剂、胶囊等)来给药。每一种剂型可以表现为离散单位，例如胶囊、药囊或片剂，其中每一个均包含预定量的每一种例如为散剂或颗粒形式的可滥用药物以及所述滥用威慑组分中的一种或多种。这样的制剂可以通过任意药剂学方法而制备，但所有方法均包括使滥用药物和滥用威慑组分的每一种与药物可接受的载体汇聚在一起的步骤。通常，通过使所述一种或多种可滥用药物和一种或多种滥用威慑组分与精细分散的固体载体均匀且紧密地混合，然后(若需要)使产物成形为期望的呈现形式，从而制备所述制剂。在某些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分被均匀/均质地分布在整个所述制剂内。
[0093]如本文所用，表述“药物可接受的载体”旨在包括任一及所有与药物给药相容的液体、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。本领域公知这样的介质和物质连同药物活性物质的使用。这些载体可以包括例如但不限于糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸盐缓冲液、乳化剂、等渗盐水以及无热原水。还可将补充的活性剂加入所述制剂中。
[0094]口服制剂通常可以包含惰性稀释剂或可食用载体。可以包含药物相容的粘合剂和/或辅剂材料作为所述制剂的一部分。所述片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以包含下列成分或者类似性质的化合物中的任一种:粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂,例如硬脂酸镁或Sterotes ;助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或者调味剂，例如薄荷油、水杨酸甲酯或橘子香精。
[0095]在某些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分与所述制剂的其余部分的比可以为约l:lw/w至约l:10w/w,或约l:lw/w至约l:5w/w。在某些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分与除去所述一种或多种可滥用药物的所述制剂的其余部分的比可以为约l:lw/w至约l:5w/w。在某些实施方案中,所述一种或多种滥用威慑组分与所述一种或多种可滥用药物的比为约1: lw/w至约1:10w/w,或约1: lw/w至约1:8w/w。
[0096]在某些实施方案中，所述制剂可以包含一种或多种碱化剂。碱化剂包括但不限于交联交联聚维酮XL、滑石、葡甲胺、NaHCOjPPVP。所述碱化剂可以为小丸、小珠、微囊、颗粒、粉末等形式，并且可以如上所述被包衣。在一些实施方案中，所述碱化剂可以相对于所述一种或多种滥用威慑组分以特定比 (w/w)而存在。所述一种或多种滥用威慑剂与所述碱化剂的这样的比可以为约40:60w/w至约80:20w/w,或其之间；例如，约40:60w/w、约50:50w/w、约 60:40w/w、约 70:30w/w 或约 80:20w/w。
[0097]口服剂型可以配制成单位剂型以便于给药和剂量均匀。如本文所用，术语“单位剂型”是指适于作为待治疗的患者的单一剂量的物理离散单位；每一单位包含经计算用来产生期望的治疗作用的预定量的活性化合物和所需的药物载体。本发明的单位剂型的规格(specification)由下述而决定并直接依赖于下述:活性化合物的独特特性和待实现的特定治疗作用，以及混合这样的活性化合物以用于治疗个体的技术中的固有限制。
[0098]在一些实施方案中，速释剂型可以与图1类似，因为口服片剂可以包含速释可滥用药物以及包衣的滥用威慑组分。
[0099]用于口服给药的药物制剂还可以控释剂型的形式给药。例如，下文所述的控释剂型可以每12小时或24小时给药，其分别包含速释剂型的约3或6倍的量。对此，公知的是，诸如吗啡或氧可酮的阿片样物质从速释剂量到控释剂量的变化可以为毫克到毫克的转化，其导致活性剂相同的总“连续24小时”剂量。参见Cherny和Portenoy, “PracticalIssues in the Management of Cancer Pain，，，在 Textbook of Cancer Pain 中，第三版，编辑 Wall 和 Meizack, Churchill Livingstone, 1994, 1453。
[0100]可以通过将所述一种或多种可滥用药物加入(举例但不进行限制)疏水性聚合物中而影响活性剂的控释，所述疏水性聚合物包括丙烯酸树脂、蜡、高级脂肪醇、聚乳酸和聚乙醇酸以及某些纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素。此外，可以通过使用其他聚合物基质、脂质体和/或微球来影响控释。活性剂的控释制剂会以更慢速率并在更长时间段内释放。例如，在某些其中所述一种或多种可滥用药物为一种或多种阿片样物质如吗啡和/或氧可酮的实施方案中，所述控释制剂可以在12小时内释放有效量的吗啡和氧可酮的混合物。在其他实施方案中，所述控释制剂可以在4小时内或8小时内释放有效量的吗啡和氧可酮。在其他实施方案中，所述控释制剂可以在15、18、24或30小时内释放有效量的吗啡和氧可酮。 [0101]可以与本发明一起使用的控释制剂包括于2011年2月9日提交的第13/024，319号美国专利申请中描述的那些，该申请通过援引加入本文。
[0102]在某些实施方案中，所述控释剂型可以与图2类似，因为口服片剂包含速释可滥用药物、延释/调释可滥用药物和包衣的滥用威慑核。
[0103]无论所述药物制剂是否为速释、控释或其组合，在所述药物制剂中存在超过约50、超过约100、或超过约500个滥用威慑组分。在某些实施方案中，在药物制剂中存在约100至约500、或约500至约1000个包衣的滥用威慑组分。
[0104]在一些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分以与包括所述一种或多种可滥用药物在内的所述制剂的其余部分为约1:1?/?的比存在于所述制剂中。在其他实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分以与包括所述一种或多种可滥用药物在内的所述制剂的其余部分为约l:2w/w、约l:3w/w、约l:4w/w或约1: 5w/w的比存在于所述制剂中。
[0105]所述一种或多种滥用威慑组分可以用于预成的药物制剂中。与可能需要制剂变化以包括滥用威慑体系的现有技术滥用威慑方法相比，该能力提供实质性优势。本发明的滥用威慑体系不需要现存的可滥用药物制剂的再配制，这提供调控和节省成本的优势。
[0106]通过参考以下实施例会更容易地理解本发明，所述实施例以例示方式提供并不旨在限制本发明。
[0107]使用所述一种或多种滥用威慑组分的方法
[0108]本发明的一种或多种滥用威慑组分可以用于降低可由含水液体或含酒精的液体从包含一种或多种可滥用药物的药物制剂中提取的所述一种或多种可滥用药物的量的方法。本发明的滥用威慑组分还可用于降低可由含水液体或含酒精的液体从包含一种或多种可滥用药物的药物制剂中提取所述可滥用药物的速率的方法。
[0109]这些方法可以包括将所述一种或多种可滥用药物与一种或多种本发明的滥用威慑组分混合。在一些实施方案中，所述混合发生在制备所述制剂期间。
[0110]在某些实施方案中，所述制剂可以为预成的药物制剂，从而唯一的制剂变化为添加所述一种或多种滥用威慑组分。
[0111]本领域技术人员会理解如何将所述一种或多种可滥用药物和所述一种或多种滥用威慑组分混合以获得具有适当特性的制剂，例如均匀混合或均质的制剂。
实施例[0112]实施例1:筛选增粘剂
[0113]筛选药物赋形剂增加水溶液/含酒精的溶液的粘度的能力以及在滥用威慑微囊中的潜在用途。表1列出在有或没有另外的赋形剂的情况下测试的增粘剂(VIA)的样品，以及这些物质对溶液粘度的定性结果。
[0114]使用提取/过滤试验来进行筛选。简言之，将0.5克粉末(或在样品004的情况中为压碎的片剂)转移至容器中，并且添加IOmL水(温度为26°C至28°C的自来水)。将混合物剧烈振摇，直至它们为均质的，当完成均质化需要时借助药刀。通过标准咖啡过滤器(GK Connaisseur)立即过滤所得的悬浮液。通过目测来评价粘度增加，同时通过将加入过滤器的液体的量与在10分钟过滤之后在滤液中回收的液体的量来评价过滤速率。
[0115]表1:增粘剂筛选研究
[0116]
【权利要求】
1.抗滥用药物制剂，其包含: (a)一种或多种可滥用药物，以及 (b)一种或多种滥用威慑组分，其中每一滥用威慑组分包含: (i)包含一种或多种既亲水又疏水的材料的核；以及 (ii)任选存在的包衣； 其中所述一种或多种滥用威慑组分减缓、降低或者减缓且降低所述一种或多种可滥用药物由含水液体或含酒精的液体从所述制剂中提取。
2.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其中所述一种或多种可滥用药物包括一种或多种水溶性可滥用药物。
3.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其中所述一种或多种可滥用药物包括一种或多种阿片样物质。
4.如权利要求3所述的抗滥用药物制剂，其中所述一种或多种阿片样物质包括吗啡和氧可酮。
5.如权利要求1所述的抗滥用制剂，其中所述一种或多种滥用威慑组分为选自小丸、小珠、微囊、颗粒、粉末或其组合的形式。
6.如权利要求1所述的抗滥用制剂，其中所述一种或多种滥用威慑组分与所述制剂的其余部分的比为约l:lw/w至约l:5w/w。
7.如权利要求1所述的抗滥用制剂，其中所述一种或多种滥用威慑组分与所述一种或多种可滥用药物的比为约l:lw/w至约l:10w/w。
8.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其中所述既亲水又疏水的材料选自聚丙烯酸、与多元醇的烯丙基醚交联的丙烯酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素:羟丙基纤维素混合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、甲基纤维素、黄原胶、瓜尔胶、聚乙二醇、甲基丙烯酸共聚物、胶体二氧化硅、羧甲基纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、藻酸钠及其组合。
9.如权利要求8所述的抗滥用药物制剂，其中所述既亲水又疏水的材料是与多元醇的烯丙基醚交联的丙烯酸。
10.如权利要求9所述的抗滥用药物制剂，其中所述与多元醇的烯丙基醚交联的丙烯酸为卡波姆。
11.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其中pH敏感性包衣包含甲基丙烯酸共聚物分散体、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯以及邻苯二甲酸醋酸纤维素。
12.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其还包含碱化剂。
13.如权利要求12所述的抗滥用药物制剂，其中所述碱化剂选自交联聚维酮XL、滑石、葡甲胺、NaHCO3和聚乙烯吡咯烷酮。
14.如权利要求13所述的抗滥用药物制剂，其中所述碱化剂为葡甲胺。
15.如权利要求12所述的抗滥用药物制剂，其中所述碱化剂为选自小丸、小珠、微囊、颗粒、粉末或其组合的形式。
16.如权利要求11所述的抗滥用药物制剂，其中所述一种或多种碱化剂与所述一种或多种滥用威慑组分的比为约40:60w/w至约80:20w/w。
17.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其还包含增塑剂。
18.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其中所述制剂为速释的、控释的或其组合。
19.降低可由含水液体或含酒精的液体从包含可滥用药物的药物制剂中提取的所述可滥用药物的量的方法，其中所述方法包括将所述可滥用药物与一种或多种滥用威慑组分混合，每一滥用威慑组分包含:(a)含有一种或多种既亲水又疏水的材料的核；以及(b)任选存在的包衣。
20.降低可由含水液体或含酒精的液体从包含可滥用药物的药物制剂中提取所述可滥用药物的速率的方法，其中所述方法包括将所述可滥用药物与一种或多种滥用威慑组分混合，每一滥用威慑 组分包含:(a)含有一种或多种既亲水又疏水的材料的核；以及(b)任选存在的包衣。
【文档编号】A61K9/50GK103476401SQ201280018759
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年2月17日 优先权日:2011年2月17日
【发明者】M·瓦尚, E·M·鲁德尼克 申请人:Qrx制药有限公司