抗病毒化合物的制作方法
【专利摘要】描述了有效抑制丙型肝炎病毒（“HCV”）复制的化合物。本发明还涉及制备这些化合物的方法、包含这些化合物的组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
【专利说明】抗病毒化合物
[0001]本申请要求2011年2月25日提交的美国临时申请序列N0.61/446，800的权益，其整个内容经此引用并入本文。
[0002]领域
本发明涉及有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
[0003]背景
HCV是属于黄病毒科中的肝炎病毒属的RNA病毒。该包膜HCV病毒粒子含有编码单一的不间断开放阅读框中的所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组。该开放阅读框包含大约9500个核苷酸并编码具有大约3000个氨基酸的单个大的多蛋白。该多蛋白包含核心蛋白、包膜蛋白El和E2、膜结合蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
[0004]HCV感染与进行性肝脏病理学，包括肝硬化和肝细胞癌相关联。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林联合治疗。对效力和耐受性仍有显著限制，因为许多使用者遭受副作用，并且通常没有充分从体内清除病毒。因此，需要用于治疗HCV感染的新药。
[0005]概述
一方面，本发明提供实施例 3.46,3.47,3.48,3.49,3.50,3.51,3.52,3.53,4.61,4.62、
12.1和12.2的化合物及其可药用盐。这些化合物和盐可抑制HCV的复制并因此可用于治疗HCV感染。
[0006]另一方面，本发明还提供包含这些化合物或盐的组合物。该组合物还可包括附加治疗剂，如HCV解旋酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂，HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制剂或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
[0007]本发明进一步提供使用本发明的化合物或盐抑制HCV复制的方法。该方法包括使感染HCV病毒的细胞与本发明的化合物或盐接触，由此抑制细胞中的HCV病毒的复制。
[0008]此外，本发明提供使用本发明的化合物或盐或包含其的组合物治疗HCV感染的方法。该方法包括向需要其的患者给予本发明的化合物或盐或包含其的药物组合物，由此降低患者的HCV病毒的血液或组织水平。
[0009]本发明还提供本发明的化合物或盐用于制备用于治疗HCV感染的药物的用途。
[0010]本发明还提供制备本发明的化合物或盐的方法。
[0011]在美国专利申请公开Nos.2010/0317568、2011/0092415 和 2011/0207699 中也描述了本发明的许多方面和实施方案，它们的整个内容经此引用并入本文。
[0012]在下列详述中可看出本发明的其它特征、目的和优点。但是，应该理解的是，该详述尽管指示本发明的优选实施方案，但仅作为实例而非限制给出。本领域技术人员从该详述中可看出在本发明范围内的各种变动和修改。
[0013]详述
本发明提供具有式I的化合物及其可药用盐，
【权利要求】
1.化合物，其选自:
{(25) -1-[ (2S) -2- (6-氟-5- {(27?, 55) -5- {6-氟-2- [ (2S) -1- {(2S) ~2~ [(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1"-苯并咪唑-5-基}-1-[2-(4_苯基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}-L7-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯，
{(25) -1-[ (2S) -2- (6-氟-5- {(27?, 55) -5- {6-氟-2- [ (2S) -1- {(2S) ~2~ [(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1"-苯并咪唑-5-基}-1-[2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}-1"_苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷_2-基}氨基甲酸甲酯，
{(2S, 37?) -1-[ (2S) -2- {5- [ (27?, 57?) -1- {4- [4- (2, 6- 二氣苯基)喊嚷-1-基]-3，5- 二氟苯基}-5-(6_氟-2-{(2幻-1-DV-(甲氧基羰基、-0-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1"_苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-LY-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯，
{(2S, 37?) -1-[ (2S) -2- {5- [ (2S, 5S) -1- {4- [4- (2, 6- 二氣苯基)喊嚷-1-基]-3，5- 二氟苯基}-5-(6_氟-2-{(2幻-1-DV-(甲氧基羰基、-0-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1"_苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-LY-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯，
{(25)-1-[ (25) -2- {5- [ (2& 55)-1-{4- [4- (2，6- 二氟苯基)哌嗪-1-基]-3，5- 二氟苯基}-5_{6_氟-2-[(251)-1-{(25)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3_甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1"-苯并咪唑-5-基 }吡咯烷-2-基]-6-氟-LY-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯，
([(27?, 57?) -1- {4- [4- (2, 6- 二氟苯基)哌嗪-1-基]-3, 5- 二氟苯基}吡咯烧-2，5- 二基]双{(6-氟-W-苯并咪唑-5，2- 二基)(25)吡咯烷-2，1- 二基[(15) -2-氧代-1-(四氢-2/7-吡喃-4-基)乙烷-2，1-二基]})双氨基甲酸二甲酯，
{(2S, 37?) -1-[ (2S) -2- {5- [ (27?, 57?) -1- {3, 5- 二氣-4- [4- (4-氣苯基)喊唳-1-基]苯基}-5-(6_氟-2-{(25)-1-DV-(甲氧基羰基)-0-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1"_苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-LY-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯， ([(27?, 57?) -1- {3, 5- 二氟-4-[4- (4-氟苯基)哌唳-1-基]苯基}吡咯烧-2, 5- 二基]双{(6-氟-W-苯并咪唑-5，2- 二基)(25)吡咯烷-2，1- 二基[(15) -2-氧代-1-(四氢-2/7-吡喃-4-基)乙烷-2，1-二基]})双氨基甲酸二甲酯， {(25)-1-[(25)-2-{5-[(27?，57?)-1-{3，5- 二氟-4-[4-(5-甲基-2-噻吩基)哌啶-1-基]苯基} -5- {6-氟-2- [ (2幻-1-{(2幻-2-[(甲氧基羰基)氨基]_3_甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-\H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-\H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷_2-基}氨基甲酸甲酯，和 {(25)-1-[(25)-2-{5-[(27?，57?)-1-[3，5- 二氟-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{6-氟-2-[(2幻-1-K2幻-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1"-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-LY-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
2.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐。
3.{(2& 37?)-1-[(2 幻-2-{5-[(2/?，57?)-1-{3，5- 二氟 _4-[4_(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-(6-氟-2-{(25)-1-DV-(甲氧基羰基X-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-L7_苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-\H-苯并咪唑_2_基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷_2-基}氨基甲酸甲酯或其可药用盐。
4.药物组合物，其包含{(2夕，37?)-1-[(2幻-2- {5- [ (27?, 57?)-1-{3，5- 二氟-4- [4- (4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-(6-氟-2-{(25)-1-DV-(甲氧基羰基甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-\H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-\H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
5.{(25.)-1-[(25.)-2-{5-[(2^, 55)-1-{4-[4-(2，6- 二氟苯基)哌嗪-1-基]_3，5- 二氟苯基}-5_{6_氟-2-[(251)-1-{(25)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3_甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1"-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-LY-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯或其可药用盐。
6.药物组合物，其包含{(2幻-1-[(2幻-2-{5-[(2&55)-1-{4-[4-(2，6-二氟苯基)哌嗪 _1_ 基]_3，5- 二氟苯基} -5-{6-氟 _2_[ (251) _1_{ (251) _2_[(甲氧基羰基)氨基]-3_ 甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1"-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-6-氟-1"-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
7.([ (27?, 57?) -1- {3, 5- 二氟-4- [4- (4-氟苯基)哌唳-1-基]苯基}吡咯烧-2, 5- 二基]双{(6-氟-1H-苯并咪唑-5，2- 二基)(25)吡咯烷-2，1- 二基[(15) -2-氧代-1-(四氢-1吡喃-4-基)乙烷-2，1-二基]})双氨基甲酸二甲酯或其可药用盐。
8.药物组合物，其包含([(27?，57?)-1-{3，5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}吡咯烷_2，5- 二基]双{(6-氟-W-苯并咪唑-5，2- 二基)(2幻吡咯烷-2，1- 二基[(Li)-2-氧代-1-(四氢-2/7-吡喃-4-基)乙烷-2，1-二基]})双氨基甲酸二甲酯。
9.化合物，其选自:
{(25)-1-[ (25) -2- (5- {3-[1- (4-叔丁基苯基)-3- (3- {2-[ (2幻-1-{(2幻-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}苯基)氮杂环丁烷-3-基]苯基}-LY-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯，和
{(25) -l-[ (2S) -2- (5- {3-[3- (3- {2_[ (2S) -1- {(2S) -2_[(甲氧基擬基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}苯基)-1-苯基氮杂环丁烷-3-基]苯基}-LY-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。
10.药物组合物，其包含权利要求9的化合物或其可药用盐。
11.治疗感染HCV的患者的方法,包括向所述患者给予有效量的权利要求1的化合物。
12.治疗感染HCV的患者的方法,包括向所述患者给予有效量的权利要求3的化合物。
13.治疗感染HCV的患者的方法，包括向所述患者给予有效量的权利要求5的化合物。
14.治疗感染HCV的患者的方法,包括向所述患者给予有效量的权利要求7的化合物。
15.治疗感染HCV的患者的方法,包括向所述患者给予有效量的权利要求9的化合物。
【文档编号】A61P31/14GK103596941SQ201280020257
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年2月24日 优先权日:2011年2月25日
【发明者】D.A.德盖, W.M.卡蒂, C.W.哈钦斯, P.L.唐纳, A.C.克吕格尔, J.T.兰多尔夫, S.V.帕特尔, M.A.马图伦科, R.G.克迪, T.K.金克森, 刘大春, J.K.普拉特, T.W.罗克维, C.J.梅林, D.H.哈钦森, C.A.弗伦特格, R.瓦纳, D.A.贝特本纳, K.萨里斯, K.R.沃勒, W.A.卡罗尔, 高忆 申请人:艾伯维公司