γ分泌酶抑制剂的给药方法
【专利摘要】本发明提供的是γ分泌酶抑制剂2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺的新剂量方案，所述剂量方案使抗肿瘤活性最大同时维持可接受的毒性水平。
【专利说明】Y分泌酶抑制剂的给药方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及Y分泌酶抑制剂2，2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯
并[b, d]氮杂卓.-7-基)-N’ - (2, 2, 3, 3, 3-五氟-丙基)-丙二酰胺(化合物A)在治疗癌
症中的改进的给药方法。具体地，本发明涉及所述“化合物A”的改进的给药方法，所述方法提供令人期望的抗肿瘤作用，同时具有可容许水平的毒性。本发明方法的特征在于在每个周期不同天内以多种计划给药化合物A。
【背景技术】
[0002]癌症为以不受控增殖为特征的疾病。对驱使癌症的信号的理解不断取得进展。在发育和组织重塑过程中，多能干细胞用作分化细胞的来源，从而产生非-增殖性特异性细胞类型。这些干细胞的特征与肿瘤的快速不受控增殖之间的关系逐渐明朗。主要的发育信号传导轴之一为刻缺蛋白途径。刻缺蛋白信号传导在成人多能干细胞的发育和自我更新的过程中通过调节祖细胞的分化来调节细胞命运。刻缺蛋白用于将祖细胞维持在多能快速增殖状态。所述刻缺蛋白途径在发育分化和血细胞生成过程和淋巴细胞生成过程中发挥重要作用。其在胚胎发育过程中参予在造血干细胞的生成、增殖和分化中。
[0003]刻缺蛋白基因扩增、染色体易位或突变导致刻缺蛋白信号传导升高，从而通过使肿瘤细胞保持在干细胞样增殖状态而赋予肿瘤生长优势。因此，在刻缺蛋白信号传导途径中的突变与恶性肿瘤发病机理之间存在非常强的关联。
[0004]在哺乳动物中由四种同系物(刻缺蛋白1、刻缺蛋白2、刻缺蛋白3和刻缺蛋白4)表示的所述刻缺蛋白与配体δ -样1、δ -样3、δ -样4、Jaggedl和Jagged2相互作用。与配体结合后，刻缺蛋白受体被连续的蛋白水解裂解事件(包括由Y-分泌酶调节的膜内裂解)激活。这种Y-分泌酶-加工的刻缺蛋白变为有活性的，其为被称作‘细胞内刻缺蛋Bl(ICN)的形式。所述ICN易位到`核`并形成大的转录复合物的一部分，所述大的转录复合物包括CSL (CBF-1, Suppressor of hairless, Lag)转录调节子,这直接改变重要增殖-和分化-特异性基因的表达。
[0005]所述Y分泌酶抑制剂2，2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6，7_ 二氢_5H_ 二苯并[b，d]
氮杂草.-7-基)-N，- (2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺(披露在W02005/023772中，其
用于治疗阿尔茨海默氏病)为水溶性口服给药的小分子Y-分泌酶拮抗剂，所述Y-分泌酶为数种信号传导受体的膜内蛋白水解加工中的关键酶，所述传导受体包括刻缺蛋白、淀粉样前体蛋白(APP)、⑶44和Her4。经由Y _分泌酶抑制阻断刻缺蛋白信号传导，这导致在体内人类癌细胞中的较慢生长、较少转化的表型。
[0006]化合物A在治疗癌症中的用途披露在W02009/087130中。本发明披露具体的用于得到改善的患者顺应性的剂量方案，特别是通过在具有可容许水平的毒性的情况下维持化合物A令人期望的抗肿瘤作用。
【发明内容】
[0007]因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗患有癌症(特别是实体瘤癌症)的患者的方法，所述方法包括按照选自以下的给药方案计划(drug regimenschedule)向所述患者
给药下式化合物或其药用盐:
[0008]
【权利要求】
1.用于治疗癌症的下式化合物或其药用盐，
2.根据权利要求1所使用的化合物(A)，特征在于所述化合物(A)被给药约120mg至约270mg的式(A)化合物或其药用盐，每三周，给药3天、停药4天，进行2周，在3周的周期内6个给药日。
3.根据权利要求1所使用的化合物(A)，特征在于所述化合物(A)被给药约SOmg至约130mg的式(A)化合物或其药用盐，每三周，给药7天、停药14天，在3周的周期内7个给药曰。
4.根据权利要求1所使用的化合物(A)，特征在于所述化合物(A)被给药约IOmg至约270mg的式(A)化合物或其药用盐，每三周，给药I天、停药I天，在3周的周期内11个给药曰。
5.根据权利要求1所使用的化合物(A)，特征在于所述化合物(A)被给药约30mg至约1300mg的式(A)化合物或其药用盐，每三周，给药I天、停药6天；在3周的周期内3个给药日。
6.根据 权利要求1所使用的化合物(A)，特征在于所述化合物(A)被给药约IOmg至约600mg的式(A)化合物或其药用盐,每三周,给药I天、停药2天,然后给药I天、停药3天,在3周的周期内6个给药日。
7.根据权利要求1所使用的化合物(A)，特征在于所述化合物(A)被给药约5mg至约400mg的式(A)化合物或其药用盐，每三周，给药5天、停药2天，在3周的周期内15个给药曰。
8.根据权利要求1-7中任一项所使用的化合物(A)，其中所述癌症为实体瘤。
9.下式化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途:
10.权利要求9的用途，其中所述癌症为实体瘤。
11.基本如本申请所披露的新的方法、组合物和用途。
【文档编号】A61P35/00GK103533942SQ201280021533
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年2月28日 优先权日:2011年3月2日
【发明者】J.F.博伊兰, S.M.米库尔斯基 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司