用于治疗瘙痒的包含白藜芦醇和丁香精油的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗瘙痒的贴剂或橡皮膏制剂，其包含白藜芦醇或其衍生物与丁香(Eugenia?caryophyllata)精油的组合。
【专利说明】用于治疗瘙痒的包含白藜芦醇和丁香精油的组合物
[0001]发明概沭
[0002]在一般方面，本发明涉及用于治疗瘙痒的贴剂或橡皮膏形式的组合物，其包含白藜芦醇或其衍生物与丁香精油的组合。
技术背景
[0003]瘙痒是令人厌恶的、复杂的皮肤感觉，其诱发搔抓的反射性反应或者搔抓的欲望。 搔抓动作作为防御反射而发生，并导致皮肤损伤的形成。
[0004]瘙痒是常见的病症，尽管其通常被认为是良性的症状，但是还可以具有对患者健康和生活质量的不良影响，并且甚至在严重时出现伤残(I)。由于其长期被认为是疼痛的亚型，没有关注过其神经生物学方面。最近的研究已经证实瘙痒具有与疼痛不同的病理生理学，且不具有潜在病症的类似倾向。其涉及一系列皮肤病学状况，但也可以是全身性病症的标志。瘙痒可以被分为以下几类:皮肤性瘙痒、神经性瘙痒、神经源性瘙痒和精神性瘙痒。
[0005]皮肤性瘙痒是由皮肤炎症引发，神经性瘙痒源于神经损伤，神经源性瘙痒在中枢水平发生，没有神经元疾病的证据，例如在胆汁淤积的情况中。最后，精神性瘙痒在谵妄的状态下存在(2)。瘙痒在任何情况下都是一种主观感觉，还未建立起详细的病情学分类。
[0006]局限性瘙痒通常由皮肤病引起，具有良好定义的可辨识性和临床特征，例如荨麻疹、扁平苔藓、疥疮和虱病、银屑病、特应性或接触性皮炎、脂溢性皮炎和单纯苔藓。
[0007]关于瘙痒的治疗,通常推荐皮肤应当保持冰凉且有良好的含水率，因为瘙痒的强度随着体温和皮肤干燥程度而增加。基于辣椒碱的局部产品用于局限性瘙痒，TENS和 CFS(皮肤域刺激)也用于抵抗性的病例。除非瘙痒主要是由组胺介导，否则抗组胺剂经常不是很有效的，例如在荨麻疹的情况中(4)。实际上，最近的研究证明，组胺不是瘙痒的主要介导因子，这就是为何抗组胺剂的效力低的原因(5)。
[0008]这些药物对心脏和肝脏有副作用(在第二代抗组胺药情况下程度较低且镇静作用较弱)。因此对于肝衰竭或有心率不齐风险的患者必须谨慎开方。
[0009]局部或全身性的皮质类固醇类不是抗瘙痒药物，并且仅在缓解部分由皮肤炎症性改变所造成的瘙痒中有效。这些药物还有严重的副反应，主要与其长期使用或突然中止治疗有关:其可以引发对胃黏膜的损害、面部和颈部脂肪积聚、肌肉变少、骨质疏松、高血糖、 降低对感染的抵抗力、延长伤口愈合时间等。
[0010]口服多塞平(一种三环抗抑郁药)是有效的抗瘙痒药，但必须特别小心地开方， 尤其是对于患有心血管和肝脏疾病的患者，最初以低剂量，并且既必须不能突然中止，又不能与其它抗抑郁药、抗生素或抗真菌药一起开方。还可以使用其它抗抑郁药，例如选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，和抗癫痫药，例如加巴喷丁(4)。在这些情况下，不良反应是头痛、恶心、眩晕、嗜睡、易怒、震颤等。
[0011]在该情况下，很容易理解的是，抗瘙痒治疗应当被认为是“不成熟的”，并且治疗选项的选择是有限的。
[0012]因此，一直很需要侵入程度最小、避免不良反应、能够被最多可能数量的人群耐受的并且同时在短期内有效和起效的瘙痒治疗，考虑到由例如瘙痒的症状引起的不适，后几种特性对于保证患者的顺应性是必需的。
[0013]在全部局限性短期瘙痒的情况下特别推荐具有这些特性的治疗选项，其中没有副反应和禁忌症的侵入性治疗不是非常有利的，其具有高的风险/利益比率。
[0014]中国专利CN101829130中描述了抗瘙痒组合物，其包含白藜芦醇、甘草酸或甘草次酸和从青蒿(Artemisia annua)中获得的青蒿素(“ginghaosu”)的组合。
[0015]法国专利FR 2 873 025描述了基于白藜芦醇的贴剂。
[0016]中国专利申请CN 10189130描述了用于治疗皮肤疾病的白藜芦醇的局部制剂。
[0017]但是，迄今为止还未描述过白藜芦醇与丁香酚或包含丁香酚的提取物的组合。
[0018]发明描述
[0019]目前，令人吃惊地发现白藜芦醇或其衍生物与丁香精油(Eugenia caryophyllata; 丁香油)的组合发挥了强烈的、快速的、长效的抗瘙痒作用。因此本发明涉及治疗瘙痒的组合物，其包含作为活性成分的白藜芦醇或其衍生物与丁香精油(丁香精油；丁香油)的组合。
[0020]根据优选的方面，本发明的组合物将按照以下重量/体积百分比范围包含活性成分:
[0021]a)白藜芦醇或其衍生物:0.01%_10% ;
[0022]b) 丁香精油:0.02%-2%。
[0023]根据更加优选的方面，本发明的组合物将按照以下重量/体积百分比范围包含活性成分:
[0024]a)白藜芦醇或其衍生物:0.05%_1% ;
[0025]b) 丁香精油:0.01%-0.2%。
[0026]在本发明的范围和随后的权利要求中，术语白藜芦醇，也称为3，4’，5三羟基均二苯乙烯和3，4’，5均二苯乙烯三醇，是指所谓的白藜芦醇(IUPAC命名:5-[(E)-2-(4-羟基苯基)-乙烯基]苯-1,3-二醇；或3，5，4’ -三羟基均二苯乙烯；CAS编号501-36-0)和反式白藜芦醇、顺式白藜芦醇立体异构体形式，或者3，4’，5-均二苯乙烯三醇、3，4’，5-三羟基均二苯乙烯、3，5，4’ -三羟基均二苯乙烯、酯类、糖苷类和3’ -氧基白藜芦醇。
[0027]白藜芦醇是具有均二苯乙烯结构的多酚黄酮类，存在于植物例如葡萄科 (Vitaceae)、桑树、红葡萄酒、松树、桉树、寥科(Polygonaceae)、百合科(Liliaceae)和豆类(pulses)、花生和大黄中。白藜芦醇还可以从传统东方医学中使用的用于皮炎、动脉硬化、高血脂症和炎性病症的植物虎杖(Polygonum cuspidatum)中提取。本发明的目的所感兴趣的白藜芦醇的特性包括其抗炎作用:其在体外抑制环加氧酶的活性；减少化学诱导的水肿、由脂多糖引起的气道炎症和骨关节炎，并且有助于预防移植后排斥(6)。当由静脉内施用时，白藜芦醇减少由局部缺血引起的炎症(6)。在体外观察到的白藜芦醇的其它作用是其镇痛作用(7-9)。根据该文献，白`藜芦醇具有镇痛作用，其作用机制仅部分地被阐明，涉及神经元保护、加氧酶循环的抑制和钙依赖性和电压敏感性钾通道开放。
[0028]丁香精油(丁香精油；丁香油)通过抗氧化、抗微生物、抗炎和镇痛特性来表征 (10)。其抗炎活性已经通过阻止由角叉菜胶(在临床前模型中促使发炎的物质)引起的肿胀和发红而证明(11)。[0029]根据本发明的其它方面，所讨论的组合物可以包含具有互补作用或者在任何情况下使其抗瘙痒作用更强的其它活性成分。这些其它成分的实例是聚乙二醇单十二醚和薄荷基乳酸酯(薄荷脑)。
[0030]根据所用多种成分的性质，使用本领域技术人员已知的技术和制备方法，本发明的组合物以方便用于局部施用的形式进行配制:优选地以贴剂和橡皮膏的形式，还可以是例如霜剂、霜剂-凝胶、凝胶、喷雾剂或粉末的制剂。
[0031]根据进一步优选的方面，本发明的组合物将以主要包含富含水的水胶体、聚乙烯醇和海藻酸钠的贴剂形式进行配制。
[0032]本发明的组合物可以按照药学和化妆品技术中熟知的常规方法进行制备。
[0033]本发明的其它特性和优点将通过下文本发明组合物的一些非限制性的实施例来更加清楚地显现。
[0034]实施例1
[0035]以贴剂形式制备组合物，其包含0.02%w/v白藜芦醇和0.l%w/v的丁香精油作为活性成分。
[0036]由于其特殊的分子结构，该基质能够包含大量的水，当其在使用过程中蒸发时，使处理过的身体部分冷却，并导致活性成分经渗透作用渗入皮肤。以此方式，所述物质迅速被释放，因此获得所需的快速起效的治疗。
[0037]该贴剂按照如下方法制备。
[0038]将水、防腐剂、羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇按照Batch Record中所指示的量引入不锈钢混合器中。将该混合器在介质搅拌中加热。冷却后在连续搅拌下加入功能性物质。 随后加入海藻酸钠，并将该混合物混合直至胶凝作用完成。
[0039]在设置好全部设备参数(涂布量和涂布率)后，将所得半固体凝胶涂布在PET层和NWF (非织造织物)层之间。
[0040]在涂布设备的出口，将半制成的产品切成合适尺寸(如Batch Record中所指示) 的条，并收集在塑料盒中。
[0041]将所述的条冲压以获得所需形状和尺寸的贴剂。
[0042]实施例2
[0043]按照实施例1中所述的方法，将组合物制备成包含0.04%w/v白藜芦醇、0.l%w/v的丁香精油、3%w/v聚乙二醇单十二醚和l%w/v薄荷基乳酸酯作为活性成分的贴剂形式。
[0044]实施例3
[0045]制备以霜剂或凝胶形式的组合物。将活性成分，例如0.02%w/v白藜芦醇和0.l%w/ V的丁香精油混合，得到单一的均质的溶液。
[0046]将其随后加入在70/80°C温度下的水溶液中。在此时，在65/75°C下加入主要包含赋形剂和植物或动物脂肪的混合物，得到最终的霜剂或凝胶。将该霜剂或凝胶随后混合，得到均质的即用包装的最终糊剂。
[0047]实施例4
[0048]按照实施例1中所述的方法，将组合物制备成包含0.l%w/v白藜芦醇、0.l%w/v的丁香精油、3%w/v聚乙二醇单十二醚和l%w/v薄荷基乳酸酯作为活性成分的贴剂形式。
[0049]实施例5[0050]按照实施例1中所述的方法，将组合物制备成包含0.l%w/v白藜芦醇和0.l%w/v 的丁香精油作为活性成分的贴剂形式。
[0051]实施例6
[0052]按照实施例1中所述的方法，将组合物制备成包含0.5%w/v白藜芦醇、0.l%w/v的丁香精油、3%w/v聚乙二醇单十二醚和l%w/v薄荷基乳酸酯作为活性成分的贴剂形式。
[0053]实施例7
[0054]按照实施例1中所述的方法，将组合物制备成包含0.5%w/v白藜芦醇和0.l%w/v 的丁香精油作为活性成分的贴剂形式。
[0055]药理学部分
[0056]将如实施例1中所述的含有非常低剂量的活性成分的皮肤贴剂在将进行刮除术治疗的患有发炎的脂溢性角化病的患者中进行检验。
[0057]目的是检测所述贴剂的镇痛作用，记录其使用是否造成局部麻醉，其通常必须是用于过量的较大生长。
[0058]使用所述贴剂后，非常意外地发现在使用后仅10分钟就出现对瘙痒的缓解作用， 该作用持续至少24小时，如下面的主要临床试验中报告的结果所显示。
[0059]考虑到作用显现所消耗的短时间(10分钟)、活性成分的低浓度及其对止痛(疼痛)和炎症的低效力，该结果甚至更加令人意外。
[0060]实际上，该镇痛和抗炎作用可以部分地解释该贴剂对瘙痒的缓解特性；但是，这些作用是温和且短期的，并且现在确认了疼痛和瘙痒之间在任何情况下是不同的神经通路， 因此具有不同的病理生理学和不同的治疗方法。
`[0061]最后，抗炎和抗组胺药作为瘙痒治疗导致了高度的不满。
``[0062]根据临床试验，没有记录到不良反应和/或不期望的影响，证实了源自其使用安全性的所述产品的高耐受性。该因素与该产品的优点组合，使其与全部其它目前的局部和 /或全身性治疗药物(其不能避免副反应和不期望的影响)相比更加特别。
[0063]临床试验:
[0064]由发炎的脂溢性角化病引起的瘙痒
[0065]将实施例1中所述的皮肤病贴剂，测量为5cmX6cm，向患有发炎的脂溢性角化病的患者施用大约20分钟。
[0066]观察到部分的抗炎作用，其通过减少病灶周围的“缺血晕圈”作用而得以证明，以及观察到温和的麻醉作用，其尽管被检测到，但不足以达到患者期望或者造成过多的局部麻醉。
[0067]在使用该贴剂后，非常意外地发现其对瘙痒的缓解作用:该患者自发地陈述在使用后仅10分钟瘙痒已经完全消失。这是造成患有发炎的脂溢性角化病的患者要求其医生进行刮除术的令人厌恶的瘙痒。
[0068]由单纯苔藓引起的瘙痒
[0069]将实施例1中所述的皮肤病贴剂，测量为5cm x6cm，在患有单纯苔藓的两名患者中检验。将贴剂应用于患处，并保留直至其由于干燥自行脱落(最长停留时间:30分钟)。 将该治疗以24小时的间隔进行3次。
[0070]两名患者都报告了该贴剂在使用后大约10分钟对瘙痒感觉的缓解作用；此外，该作用持续了至少24小时，即直至使用下一个贴剂。
[0071]当所述患者在第三天测试时，观察到通常伴随该临床综合征的炎症性浸润的部分减少。
[0072]在全部的试验案例中，观察到该产品的良好的耐受性，并且没有报告不良反应或任何形式的不适。
[0073]参考文献
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【权利要求】
1.组合物，包含:a)白藜芦醇或其衍生物；b)丁香精油。
2.如权利要求1所述的组合物，包含如下重量/体积百分比的活性成分:a)白藜芦醇或其衍生物:0.01%-10% ；b)丁香精油:0.02%-2%。
3.如权利要求2所述的组合物，包含如下重量/体积百分比的活性成分:a)白藜芦醇或其衍生物:0.05%-1% ；b)丁香精油:0.01%-0.2%。
4.如上述权利要求所述的组合物，其以贴剂、霜剂、霜剂-凝胶、凝胶、喷雾剂或粉末的形式。
5.如权利要求4所述的组合物，其以贴剂的形式。
6.如上述权利要求所述的组合物，其用于治疗瘙痒。
【文档编号】A61K31/05GK103596561SQ201280024157
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年5月10日 优先权日:2011年5月19日
【发明者】A·阿格斯蒂尼, S·巴尔兹 申请人:迪法斯国际有限公司