环丙基胺作为lsd1抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及环丙基胺衍生物在调节、尤其抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)的活性中的用途。合适地，本发明涉及环丙基胺在治疗癌症中的用途。
【专利说明】环丙基胺作为LSD1抑制剂
发明领域
[0001]本发明涉及新的环丙基胺，其为赖氨酸特异性脱甲基酶ULSDl ;也已知为BHCl 10)的抑制剂，涉及含有它们的药物组合物，以及涉及它们在治疗癌症中的用途。
[0002]发明背景
[0003]染色质修饰在转录调节(T.Kouzarides, 2007，Cel1128 =693-705)中起着重要作用。这些修饰(包括DNA甲基化、组蛋白乙酰基化和组蛋白甲基化)在肿瘤中失调。该后生失调在癌症的肿瘤抑制基因的沉默和癌基因的过度表达中起着重要作用(M.Esteller, 2008, N Engl J Med358:1148-59.P.Chi 等，2010，Nat Rev CanclO: 457-469)。调节组蛋白甲基化的酶是组蛋白甲基转移酶和组蛋白脱甲基酶。
[0004]赖氨酸特异性脱甲基酶I (LSD1 ;也已知为BHCl 10)是将H3K4mel/2 (Y.Shi等，2004，Cellll9:941-953)和 H3K9mel/2(R.Schule 等,2005, Nature437:436-439)脱甲基的组蛋白赖氨酸脱甲基酶。LSDl在多种人癌症中过表达，包括前列腺癌(其中其与更频繁地复发有关)(P.Kahl 等，2006，Cane.Res.66:11341-11347)、乳腺癌(J.Kirfel等,2010, Carcinogenesis31:512-520)和成神经细胞瘤(J.Kirfel 等,2009, Canc.Res.69:2065-2071 ;G.Sun 等，2010，Mol.Cell.Biol.28:1997-2000)。LSDl 是许多核激素受体介导的转录调节的关键，所述受体包括前列腺癌中的雄激素受体(R.Schuele等，2005，Nature437:436-439 ;R.Schuele 等，2007，Nat.CelI Biol.9:347-353 ；R.Schuele 等，2010，Nature464:792-796)、乳腺癌中的雌激素受体(M.G.Rosenfeld等，2007，Celll28:505-518)和神经母细胞瘤中的 TLX 受体(S.Kato 等，2008, Mol.Cell.Biol.28:3995-4003)。这些研究已经显示，降低LSDl表达导致癌症细胞增殖减少。此外，LSDl在多种核激素受体-依赖性·的癌症类型中过表达。那些肿瘤包括ER-阴性的乳腺癌(J.Kirfel等,2010, Carcinogenesis31:512-520)、小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、结肠癌、浆液性卵巢癌和肾维尔姆斯瘤。因此，有效的LSDl的选择性小分子抑制剂可以用于治疗核激素受体-依赖性和/或核激素受体-非依赖性的癌症。
[0005]本文提供的组合物方法可以潜在地用于治疗癌症，包括例如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、睾丸癌等。更具体地，可以通过本发明的组合物和方法治疗的癌症包括但不限于以下肿瘤类型，例如星形细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌和肉瘤。更具体地，这些化合物可以潜在地用于治疗:心脏癌症:肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺脏癌症:支气管癌(鳞状细胞癌、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌症:食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌症:肾癌(腺癌、维尔姆斯瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏癌症:肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝毒细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤；骨骼癌症:骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞脊索瘤、骨软骨肿(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症:颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑脊膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科肿瘤:子宫癌(子宫内膜癌)、子宫颈癌(宫颈癌、瘤前宫颈发育不良)、卵巢癌症(卵巢癌(浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类癌)、粒层-卵泡膜细胞瘤、塞-莱细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌)；血液癌症:血癌(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤癌症:恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及肾上腺癌症:成神经细胞瘤。因此,本文提供的术语“癌细胞”包括遭受任一种上述病症或与之相关的病症的细胞。
[0006]发明概述
[0007]本发明涉及式⑴化合物
[0008]
【权利要求】
1.式⑴化合物:
2.权利要求1的化合物，其表示为式(II):
3.权利要求1的化合物，其表示为式(III):
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Z为CH;或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X为C、Y为N且Z为O;或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其表示为式(IV):
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其表示为式(V):
8.上述权利要求中任一项的化合物，其中R4为H且X为N;或其药学上可接受的盐。
9.上述权利要求中任一项的化合物，其中R1为F、Cl、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；或其药学上可接受的盐。
10.上述权利要求中任一项的化合物，其中m为O;或其药学上可接受的盐。
11.上述权利要求中任一项的化合物，其中各R3独立地选自:芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代:_COOH、C1-C4烷氧基、-C(O)OC1-C4 烷基、C1-C4 烷基、卤素、CN、四唑基、-NSO2Me、-SO2Me、-C(O)N(CH2)OH、-C(O)NSO2Me, -OCH2COOH ;或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-10中任一项的化合物，其中各R3独立地选自:氢、C1-C6烷基、-SO2Ra、-NC (O) Ra、-CH2C (O) ORa、-C (O) ORa、-C (O) Ra、-C (O) NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳烷基和杂芳烷基，其中Ra为苯基、苯基甲基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基氨基或-NHPh ；Rb为氢或C1-C4烷基，或当连接至相同原子时，Ra和Rb —起形成5-或6-元杂环烷基环，其中所述苯基可被1-3个选自以下的基团取代=C1-C4烷基、卤素和COOH ;或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的化合物，其中各R3独立地选自:氢、C1-C6烷基、-SO2Ra、-NC(O)Ra、-C (O) ORa、-C (O) Ra、-C (O) NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳烷基和杂芳烷基，其中Ra为苯基、苯基甲基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基氨基或-NHPh ；Rb为氢或C1-C4烷基；或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1-3中任一项的化合物，其表示为式(VI):
15.权利要求1-3中任一项的化合物，其表示为式(VII):
16.权利要求14或15的化合物，其中R5为-C00H，s为I;或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，其选自: 4- ({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1- 二甲基乙基酯； 4- ({[ (IR, 2S) -2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1- 二甲基乙基酯； 4- ({[ (IS, 2R) -2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1- 二甲基乙基酯； [反式-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺； [(IS, 2R)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺； [(IR, 2S)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺； 反式-N-(环己基甲基)-2-苯基环丙胺； [反式-2-苯基环丙基]{[1_(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基}胺； [反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酷；反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己胺； . 2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙醇； N-苯基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺； 苯基(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； .1-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮； [反式-2-苯基环丙基](3-哌啶基甲基)胺； N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺； .4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯； .4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶； [(1-甲基-4-哌啶基)甲基][反式-2-苯基环丙基]胺； .4- ({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)六氢-1H-氮杂革-1-甲酸1，1- 二甲基乙基酯；或其药学上可接受的盐； N-(六氢-1H-氮杂蕈-4-基甲基)-反式-2-苯基环丙胺； [反式-2-苯基环丙基][2-(4-哌啶基)乙基]胺； [反式-2-苯基环丙基][1-(4-哌啶基)乙基]胺； N-(2-吗啉基甲基)-反式-2-苯基环丙胺； .4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； .2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酸； .4-{[(3R)-3-({[(1R)，2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}苯甲酸； .4-{[(3R)-3-({[(1R)，2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}苯甲酸； .4-((4-((((1R，2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； .4-{3-[4-({[(1R，2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸； 反式-N- ((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； 反式-N-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； 反式-2-苯基-N-((1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)环丙胺； 反式-N-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； .1, 1-双(2-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌唳-1-错氯化物; 反式-N-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； .1, 1-双(3-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌唳-1-锡.氯化物； 反式-N-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； .1, 1-双(4-氟苄基)~4~(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌唳-1-,销.氣化物； 反式-N-((1-(2，4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； .1，1-双(2，4-二氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-错溴化物； .4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸乙酯； 反式-N-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；1-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-醇； 2-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈； 反式-2-苯基-N-((1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)环丙胺； 反式-N-((l-((5-甲基异#唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； 反式-N-((1-((IH-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； 反式-N- ((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； (3-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)膦酸二乙酯； ((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)膦酸二乙酯； 3-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸； 4-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁酸； N-(4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺； 4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊烯-1 (3H)-醇； 5-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊烯-1 (3H)-醇； (4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸； 2-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 3-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(4-氯苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(3，4-二氯苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(3，4-二甲氧基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(4-苯甲酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； .1，1-二甲基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-镑碘化物； 反式-2-苯基-N-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)环丙胺； 4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸乙酯； 反式-4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己烷甲酸；
3-(4-((((IR, 2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸； 反式-N，N-二甲基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己胺；N-(反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)乙酰胺； N-(反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)苯甲酰胺； 4-(((反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)氨基)甲基)苯甲酸； 4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶； 反式-N-甲基-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺； 反式-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； 反式-N-(l-环己基乙基)-2-苯基环丙胺； 反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸甲酯； 反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸； 反式-4-((((IR，2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸； 4-(((反式-2-(4-苯甲酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸； 4-(((反式-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸；· 反式-2- (3-氟-2-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺； 反式-2- (2-(苄基氧基)-3-氟苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺； 反式-2-(3，5-二氟苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺； 反式-2-(2，5-二氟苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺； N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)乙酰胺； N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)甲磺酰胺； N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)苯磺酰胺； N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)苯甲酰胺； (反式)-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； N-乙基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺； N-环丙基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺； N，N-二甲基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺； (4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮； 反式-N-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； 反式-N-((1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； 反式-N-((1-((3，5-二甲基异喝唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； 反式-N-((1-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； (反式)-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-苯基环丙胺； (反式)-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺； 6-(4-(2-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)烟酸； 反式-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺； 反式-2-苯基-N-(2-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺； 反式-2-苯基-N-(2-(1-苯基哌啶-4-基)乙基)环丙胺； 反式-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺；反式-2-苯基-N-(2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺； 反式-N-(2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基)-2-苯基环丙胺； 反式-N-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基)-2-苯基环丙胺； 3-氰基-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 2-氟-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 3-氟-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 3-氯-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 3-甲氧基-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 2-氯-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-(3-(4-(氰基(((IR，2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶_1_基)丙基)苯甲酸； 4-{3-[4-({[(反式))-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1_哌啶基]丙基}苯甲酸； 4-(4-(4-((((IR，2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶_1_基)丁基)苯甲酸； 4-(4-(4-(氰基(((IR，2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁基)苯甲酸； .4-(2-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸； . 4-(2-(4-((((lR，2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸； .6-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-萘甲酸； .6-((4-(( ((IR，2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-萘甲酸； (反式)-N-((1-(4-(1H-四唑-5-基)苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； .2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺 基)乙酸； N-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺； (反式)-N-((l-(3-(lH-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺； .4-((4-(2-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； .2，2-二甲基-3-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸； .6-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)烟酸； . 2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸； .2-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)喝唑-4-甲酸； .2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸； N-(甲基磺酰基)-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺； 4-((4-((((反式)-2-(4-碘苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((反式)-2-(((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酸； 4- ((4-((((反式)-2- (4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-((((反式)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 1-甲基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸； 4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-苄基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸； 2-氯-4-((4-((((IR，2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 3-(3-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸； 4-(3-(2-((((IR，2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吗啉代)丙基)苯甲酸； 4-((2-((((IR，2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吗啉代)甲基)苯甲酸； 3-(3-((((IR, 2S)-2 -苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烧-1-基)丙酸； 2-(4-((4-((((IR，2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸；和 3-((R)-3-((((IR,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烧-1-基)丙酸； 或其药学上可接受的盐。
18.权利要求14的化合物，其选自: 4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1- 二甲基乙基酯； 4-({[ (IR, 2S) -2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1- 二甲基乙基酯； 4-({[ (IS, 2R) -2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1- 二甲基乙基酯； [反式-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺； [(IS, 2R)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺； [(IR, 2S)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺； 反式-N-(环己基甲基)-2-苯基环丙胺； [反式-2-苯基环丙基]{[1_(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基}胺； [反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酷； 反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己胺； 2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙醇； N-苯基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺； 苯基(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； 1-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮； [反式-2-苯基环丙基](3-哌啶基甲基)胺； N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺； 4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯； 4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶； [(1-甲基-4-哌啶基)甲基][反式-2-苯基环丙基]胺；4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)六氢-1H-氮杂革-1-甲酸1，1- 二甲基乙基醋； N-(六氢-1H-氮杂革-4-基甲基)-反式-2-苯基环丙胺； [反式-2-苯基环丙基][2-(4-哌啶基)乙基]胺； [反式_2_苯基环丙基][1-(4-哌唳基)乙基]胺；和 N-(2-吗啉基甲基)_反式-2-苯基环丙胺； 或其药学上可接受的盐。
19.权利要求14的化合物，其选自: N-(六氢-1H-氮杂革-4-基甲基)-反式-2-苯基环丙胺； [反式-2-苯基环丙基][2-(4-哌啶基)乙基]胺； [反式-2-苯基环丙基][1-(4-哌啶基)乙基]胺； N-(2-吗啉基甲基)-反式-2-苯基环丙胺；和 3-((R)-3-((((IR, 2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烧-1-基)丙酸； 或其药学上可接受的盐。
20.药物组合物，其·包含权利要求1-19中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
21.一种治疗癌症的方法，其包括给予有需要的人有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述癌症选自:脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、班-佐综合征、考登病、小脑发育不良性神经节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨和甲状腺的巨细胞瘤。
【文档编号】A61K31/445GK103857393SQ201280025407
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年3月26日 优先权日:2011年3月25日
【发明者】N.W.约翰逊, J.卡斯帕雷克, W.H.米勒, M.B.鲁斯, D.萨阿雷兹, X.田 申请人:葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司