具有工程表面的可植入材料和其制造方法

具有工程表面的可植入材料和其制造方法
【专利摘要】可植入的生物相容性材料包括沉积在生物相容性基底材料上的生物相容性材料的一个或一个以上真空沉积层。至少最上面的真空沉积层包括沿其表面的均质分子图案分布，并且包含几何生理学功能特征的图案化阵列。
【专利说明】具有工程表面的可植入材料和其制造方法
【技术领域】
[0001]本发明概括来说涉及可植入的医疗装置，且更具体来说涉及控制适于制作可植入的医疗装置的可植入的生物相容性材料的表面性质。
【背景技术】
[0002]可植入的医疗装置是由就在活体内引发的生物反应来说欠佳的材料制作。许多常用的用于制作可植入装置的材料由于其强度和生理学惰性特征而使用，例如钛、聚四氟乙烯、硅酮、碳纤维和聚酯。然而，组织到这些材料上的整合通常缓慢且不充分。某些材料(例如娃酮和聚酯)引发严重的引起合成材料的纤维包裹(fibrous encapsulation)的炎症性异物反应。纤维包裹可对植入物具有严重的不利效应。而且，常用的生物材料已证实不足以引发装置完全整合到机体中所需要的足够的愈合反应。例如，在接触血液的装置(例如支架和血管移植物)中，改进所述装置以促进内皮细胞粘附的尝试可具有使装置更易引起血栓形成的伴随效应。
[0003]当前仍然需要植入时刺激内皮增殖和运动以在医疗装置上形成内皮层的医疗装置。此外，当前仍然需要制作所述医疗装置的方法。

【发明内容】

[0004]在一个实施例中，可植入的生物相容性材料包括沉积在生物相容性基底材料上的生物相容性材料的一个或一个以上真空沉积层。至少最上面的真空沉积层包括沿其表面的均质分子图案分布，并且包含几何生理学功能特征的图案化阵列。
[0005]在另一个实施例中，可植入的生物相容性材料包括多个生物相容性材料层，所述层是在彼此之上形成自支撑多层结构。所述多个层包括沿表面具有均质分子图案分布的真空沉积表面层，并且包含几何生理学功能特征的图案化阵列。
[0006]在另一个实施例中，提供制造可植入的生物相容性材料的方法。所述方法包括以下步骤:提供具有至少一个打算接触活体内体液组织的表面的可植入的生物相容性材料；和提供具有界定的开口图案的掩模，所述开口的大小和间隔对应于打算赋予所述至少一个表面的结合域的预定分布。
[0007]所述方法进一步包括通过以下三种技术中的至少一者透过掩模处理生物相容性材料的所述至少一个表面的步骤。第一种技术包括将材料层真空沉积到所述至少一个表面上，其中所述真空沉积层与紧邻其下的所述至少一个表面在选自由下列组成的材料性质群组的材料性质方面有所不同:粒度、粒相、颗粒材料组成、表面形貌和转变温度，并移除所述掩模，以获得多个在可植入的生物相容性材料的所述至少一个表面上界定的结合域。第二种技术包括将牺牲材料层真空沉积到所述至少一个表面上，从所述至少一个表面移除掩模，将第二材料层真空沉积到所述至少一个表面上，其中第二真空沉积层与紧邻其下的所述至少一个表面在选自由下列组成的材料性质群组的材料性质方面有所不同:粒度、粒相、颗粒材料组成、表面形貌和转变温度，并移除牺牲材料，以获得多个在可植入的生物相容性材料的所述至少一个表面上界定的结合域。第三种技术包括光辐照所述至少一个表面以便以光化学方式改变所述至少一个表面，并移除掩模，以获得多个在可植入的生物相容性材料的所述至少一个表面上界定的结合域。
【专利附图】

【附图说明】
[0008]图1是在可植入材料的表面上包括均匀分布的提高的几何生理学功能特征的一个实施例的透视图。
[0009]图2是图1沿线2-2的横截面图。
[0010]图3是在可植入材料的表面上包括均匀分布的以化学方式界定的几何生理学功能特征的一个实施例的透视图。
[0011]图4是图3沿线4-4的横截面图。
[0012]图5是显示包括碳涂覆的硅形式的几何生理学功能特征的一个实施例的显微照片。
[0013]图6A-6C是显示在不具有本发明的几何生理学功能特征的表面上对在具有本发明的几何生理学功能特征的表面上的细胞迁移的显微照片。
[0014]图7是显示接近几何生理学功能特征的染色的集中粘附点的显微照片。
[0015]图8A-8B是显示迁移细胞的多个集中粘附点的形成以及其到本发明的几何生理学功能特征的附着的显微照片。
[0016]图9A-9D是一个实施例的横截面图示，a到d的组合表示制造本发明的具有提高的几何生理学功能特征的可植入材料的步骤。
[0017]图10A-10D是一个实施例的横截面图示，a到d的组合表示制造本发明的具有以化学方式界定的几何生理学功能特征的可植入材料的步骤。
[0018]图1lA图解说明真空沉积材料层的横截面图；图1lB图解说明布置在图1lA的真空沉积材料层的表面上的掩模的横截面图；图1lC图解说明图1lB的掩模的平面图；图1lD图解说明沉积到由图1lB的掩模的孔界定的空间中的材料的横截面图；并且图1lE图解说明跨越图1lB的表面图案化的几何生理学功能特征的横截面图。
[0019]图12A图解说明真空沉积到真空沉积材料层的表面上和由先前沉积到表面上的牺牲材料层界定的空间中的材料层的横截面图；并且图12B-12D图解说明凹入的几何生理学功能特征的横截面图。
[0020]图13A图解说明沉积在块体材料上的真空沉积材料层的横截面图；并且图13B图解说明机器加工成透过材料层的表面各个深度的凹入部。
[0021]图14是在等离子体反应器内的等离子体表面修饰的示意图。
[0022]图15是等离子体表面修饰的反应机制的示意图。
[0023]图16是比较5种不同金属表面的平均静电力测量的图；使用5nm氮化硅尖端在
0.01M.NaCl介质存在下在pH7.4下实施测量；每一种金属的力测量值表不来自5份不同样品的数据的平均值，在样品的5个位点上进行分析，在每一位点处使用10次测量；并且使用斯氏不成对t分析(Student，s unpaired t-analysis)比较平均值。
[0024]图17是图16中给出的不同金属表面上的平均静电测量值与总金属表面能的极化分量的关系的图；并且通过调和方法(harmonic method)根据使用水、甲酰胺和二甲苯作为测试液体的表面接触角测量值来计算总表面能。
【具体实施方式】
[0025]根据一个实施例，常用的可植入材料(包括金属和聚合物)完全内皮化的能力可通过在可植入材料的血液接触表面上赋予具有化学和/或生理化学活性的几何生理学功能特征的图案来增强。本发明的可植入装置可由聚合物、先前存在的常用锻造金属材料(例如不锈钢或镍钛诺海波管(hypotube))来制作，或可通过薄膜真空沉积技术来制作。本发明的可植入装置可为血管内支架、支架-移植物、移植物、心脏瓣膜、静脉瓣膜、过滤器、闭塞装置、导管、骨植入物、可植入的避孕工具、可植入的抗肿瘤丸剂或棒、分流器(shunt)和贴片、或其它具有如在下文所述的任一构造或由如在下文所述的任一材料制得的可植入的医疗装置。医疗装置是仪器、设备、植入物、活体外试剂或其它类似或相关制品，其打算用于诊断疾病或其它病况，或用于治愈、缓解、治疗或预防疾病，或打算改变机体的结构或任何功能，并且不能通过机体内或机体上的化学作用达成其主要预定目的中的任一者。同样，认为用于制造血管内支架的方法的实施例的改进也适用于制造任一类型的血管内医疗装置、支架-移植物、移植物、心脏瓣膜、静脉瓣膜、过滤器、闭塞装置、导管、骨植入物、可植入的避孕工具、可植入的抗肿瘤丸剂或棒、分流器和贴片、起搏器、用于任一类型的医疗装置的医疗金属丝或医疗管，或其它也在下文描述的可植入的医疗装置。起搏器(或人工起搏器，以便不与心脏的天然起搏器混淆)是使用由接触心肌的电极递送的电脉冲来调节心脏跳动的医疗装置。电极可由管状材料或其它包括可需要内皮化的表面和位于其上的凹槽的材料覆盖。
[0026]本发明的可植入金属装置可由聚合物、先前存在的常用锻造金属材料(例如不锈钢或镍钛诺海波管)来制作，或可通过 薄膜真空沉积技术来制作。根据一个实施例，优选地通过真空沉积基底植入物材料以及具有化学和/或生理化学活性的几何生理学功能特征中的任一者或两者来制作本发明的可植入材料和由此产生的装置。真空沉积容许更好地控制许多材料特征以及由此产生的材料和所形成装置的性质。例如，在形状记忆合金的情况下,真空沉积容许控制粒度、粒相、颗粒材料组成、块体材料组成、表面形貌、机械性质,例如转变温度。而且，真空沉积工艺将容许产生具有更高材料纯度的装置，而不产生大量不利地影响材料且因此植入装置的机械和/或生物性质的污染物。真空沉积技术还适用于制作比通过常用冷加工技术制造的装置更复杂的装置。例如，多层结构、复杂的几何构造、极为精细地控制材料公差(例如厚度或表面一致性)全部都是真空沉积工艺的优势。本文中揭示的实施例可用可潜在地由EC覆盖且可完全愈合的金属移植物代替聚合物移植物。此外，与血流接触的材料的异质性优选地通过使用真空沉积材料来控制。
[0027]在真空沉积技术中，材料直接以期望的几何形状(例如，平面的、管状的等)形成。真空沉积工艺的一股原则是取最小加工形式(例如颗粒状物或厚箔)的材料(称为源材料)并使其原子化。例如，原子化可使用热(如在物理气相沉积的情况下)或使用碰撞过程效应(如在溅射沉积的情况下)实施。在一些沉积形式中，诸如激光消融(其产生通常由一个或一个以上原子组成的微粒)等过程可代替原子化；每一颗粒的原子数可以数千计或更多。随后可将源材料的原子或颗粒沉积在衬底或心轴上以直接形成期望的物件。在其它沉积方法中，引入真空室中的周围气体(即，气体源)与沉积的原子和/或颗粒之间的化学反应是沉积过程的一部分。沉积材料包括由于固体源与气体源的反应形成的化合物物质，例如在化学气相沉积的情况下。在大多数情况下，随后从衬底部分或完全移除沉积材料以形成期望的产品。
[0028]真空沉积工艺的第一个优势是，金属和/或假金属膜的真空沉积容许严格的过程控制，并且可沿其流体接触表面沉积具有规则的均质原子和分子图案分布的膜。这避免表面组成显著变化，从而产生可预测的氧化和有机吸附图案，并且具有可预测的与水、电解质、蛋白质和细胞的相互作用。具体来说，EC迁移由作为天然或植入细胞附着位点的结合域的均质分布支撑，以促进不受阻碍的迁移和附着。
[0029]第二，除由单一金属或金属合金层制造的材料和装置以外，本发明的移植物还可包含一个生物相容性材料层或多个生物相容性材料层，所述多个层是在彼此之上形成自支撑多层结构，因为多层结构增加薄片材料的机械性质，或通过包括具有特殊性质的层而提供特殊性质，例如超弹性、形状记忆、辐射不透明性、耐蚀性等。真空沉积技术可沉积层状材料且由此可产生具有特殊性质的膜。通常沉积层状材料(例如超结构或多层)以利用作为涂层的材料的一些化学、电子或光学性质；常见的实例是光学透镜上的减反射涂层。多层也用于薄膜制作领域以增加薄膜的机械性质，尤其硬度和韧度。
[0030]第三，通过使用真空沉积技术可很好地实现本发明移植物的可能配置和应用的设计可能性。具体来说，真空沉积是适用于制作实质上一致地薄且具有潜在复杂的三维几何形状和结构的材料的累加技术，所述几何形状和结构不能通过使用常用的锻造制作技术成本有效地实现或在一些情况下根本无法实现。常用的锻造金属制作技术可需要熔炼、热加工、冷加工、热处理、高温退火、析出退火、研磨、消融、湿式蚀刻、干式蚀刻、切削和焊接。所有这些工艺步骤都具有包括以下在内的缺点:污染、材料性质降格、最终可实现的构造、尺寸和公差、生物相容性和成本。例如，常用的锻造工艺并不适于制作直径大于约20mm的管，所述工艺也不适于制作壁厚度小到约I U m的具有次微米公差的材料。
[0031]本文中揭示的实 施例利用已经发现的在血液接触表面上界定和分布的具有化学或生理化学活性的几何生理学功能特征与可植入材料的血液接触表面上增强的内皮细胞结合、增殖和迁移之间的关系。本文中揭示的实施例涉及细胞运动期间集中粘附点的形成和锚固依赖性，即扩散的细胞比非扩散的细胞增殖得更为快速。相对于上面添加几何生理学功能特征的表面具有疏水、亲水或表面能差异的几何生理学功能特征的图案化阵列的添加增强内皮细胞到几何生理学功能特征的结合、在各几何生理学功能特征之间的增殖和跨越所述表面的迁移。
[0032]本文中揭示的几何生理学功能特征可在一个或一个以上生物相容性材料的真空沉积层上、在其中间或透过其形成。在第一实施例中，一个或一个以上生物相容性材料的真空沉积层是沉积在块体材料层上。在第二实施例中，多个生物相容性材料的真空沉积层是在彼此之上沉积而形成自支撑多层结构。第一实施例和第二实施例各自包括若干个方面。在第一方面中，几何生理学功能特征可具有对应于一个或一个以上真空沉积材料层的厚度的非零厚度。或者，在其它方面中，几何生理学功能特征可具有零厚度或大于一个或一个以上真空沉积材料层的厚度。
[0033]在厚度小于约3 的 情况下，内皮细胞与几何生理学功能特征之间的相互作用主要是化学和电化学的。厚度大于3 且至多约20 的几何生理学功能特征也可用于本文中揭示的实施例中，应了解，随着几何生理学功能特征的厚度增加，几何生理学功能特征与内皮细胞之间的化学和/或电化学相互作用降低并且物理相互作用(形貌导向效应)增加。
[0034] 另外，可利用UV辐照来氧化钛或钛合金的表面，表面钛氧化物的光化学改变会改变所暴露钛氧化物的疏水性并作为内皮细胞跨越钛或钛合金表面附着和增殖的亲和结合和迁移位点。在利用UV辐照的情况下，以光化学方式改变的钛氧化物区域的厚度出于所有实际目的为Oy m。因此，在本申请案的上下文内，术语“几何生理学功能特征”打算包括厚度小到0 ii m的物理部件和以光化学方式改变的区域二者。
[0035]在图1中，图解说明可植入材料10的一部分，其显示具有所描述的提高的几何生理学功能特征14的表面材料12。将几何生理学功能特征从可植入材料的表面提高到约Inm到约20 ii m范围内的高度。优选地，几何生理学功能特征14的高度在约Inm到约3 y m的范围内。几何生理学功能特征的形状可为圆形、正方形、长方形、三角形、平行线、直线或曲线或其任一组合。各几何生理学功能特征的特征宽度16或特征直径(如果几何生理学功能特征是圆形)优选地为约Inm到约75 u m,并且优选地约Inm到50 u m。各几何生理学功能特征之间的间隙距离18可小于、约等于或大于特征宽度16，即，介于约Inm到约75y m边到边(edge-to-edge)之间。
[0036]图2是图1沿线2-2的横截面图。在可植入材料的表面12上显示一个提高的几何生理学功能特征14。
[0037]在图3中，加热钛或钛合金材料层20以氧化并在材料20的表面上形成二氧化钛。在一个实施例中，将钛或钛合金材料层20沉积在自支撑多层结构中的一个或一个以上真空沉积材料层上。在另一个实施例中，将钛或钛合金材料层20沉积在块体材料上，所述块体材料可具有一个或一个以上沉积在其上的真空沉积材料层。
[0038]通过使材料层20透过图案掩模暴露于UV来形成几何生理学功能特征24。UV辐照改变几何生理学功能特征24的区域中的钛氧化物，从而相对于材料的材料层20的周围表面区域22以化学方式改变几何生理学功能特征24。几何生理学功能特征的形状可为圆形、正方形、长方形、三角形、平行线、交叉线或任一组合。各几何生理学功能特征的特征宽度16或特征直径(如果几何生理学功能特征是圆形)优选地为约I纳米到约75微米，并且优选地约I纳米到50微米。几何生理学功能特征的各组件之间的间隙距离28可小于、约等于或大于特征宽度26。
[0039]图4是图3沿线4-4的横截面图。用点线指示所描述的几何生理学功能特征24，其指示几何生理学功能特征24在与周围表面22相同的水平上。
[0040]图5显示跨越可植入材料的至少一个接触体液(优选为血液)的表面均匀分布的几何生理学功能特征。如图1和图2中所揭示，将几何生理学功能特征从其余表面提高到约I纳米到约20微米范围内的高度。优选地，几何生理学功能特征的高度在约I纳米到约3微米的范围内。几何生理学功能特征的形状并不限于所显示的形状。以化学方式界定的域的形状还可为圆形、正方形、长方形和三角形、平行线、交叉线或上述的任一组合中的任一者。
[0041]图6A显示在经亲水处理的Si表面上扩散的细胞32。图6B显示在经亲水处理的Si表面上扩散的细胞32，其中圆点的直径为15微米。图6B中的细胞似乎比图6A中的细胞具有远远较多的集中粘附点36。由于这些几何生理学功能特征作为亲和域提供细胞附着，因此这些亲和域中的每一者相对于内皮细胞大小的大小决定亲和域对于随后一轮细胞运动的可利用性。根据一个实施例，几何生理学功能特征的各个别组件的特征宽度或直径(如果几何生理学功能特征是圆形)的优选大小为约Inm到约75 u m,并且优选地约Inm到50 Um0集中粘附点的形成是细胞运动和细胞增殖中的关键步骤；因此，几何生理学功能特征(例如亲水Si表面上的碳点)促进细胞运动。细胞扩散促进细胞增殖、蛋白质合成以及其它细胞代谢功能。促进细胞运动和细胞增殖最终加速在具有几何生理学功能特征的暴露表面上内皮细胞覆盖所植入的可植入材料。尽管图6B中显示的几何生理学功能特征是圆形的，但几何生理学功能特征的形状并不限于此特定实施例。
[0042]图6C是图6B图像的一部分的放大。再次显示多个集中粘附点36。细胞的广阔扩散主要是由于在圆形几何生理学功能特征上形成多个集中粘附点。细胞的大范围扩散对内皮化有益，因为其促进细胞运动和细胞增殖。
[0043]图7显示在具有呈碳点形式的几何生理学功能特征14的可植入材料表面上的人类主动脉内皮细胞(HAEC)的染色的集中粘附点36。集中粘附点位于几何生理学功能特征14上或非常接近几何生理学功能特征14。这些集中粘附点作为张力点(tension point)使细胞从细胞的相对端收缩且因此促进细胞运动。
[0044]图8A显示在具有呈直径为25微米的NiTi点形式的几何生理学功能特征的可植入材料表面上细胞32的广阔扩散和多个集中粘附点36。NiTi点无法看见，因为NiTi点与周围Si表面之间的对比较弱。
[0045]图8B显示如图8A中所显示的人类主动脉内皮细胞32的放大载玻片。显示多个集中粘附点36包裹在亲水Si表面上图案化的NiTi点。参照图9A，显示具有表面42和44的可植入材料46的一部分。参照图9B,根据一个实施例,机器加工的掩模48涂覆可植入材料46的至少一个表面42，所述掩模具有遍及其图案化的激光切割孔40，所述孔具有在约Inm到约75 ii m且优选约Inm到50 y m范围内的界定大小，并且机器加工的掩模48紧密粘附到经覆盖的表面42。参照图9C，通过薄膜沉积程序将材料薄膜14沉积到掩模48中由孔40界定的空间中，如图9B中所见。参照图9D，在沉积之后，移除掩模以显示跨越可植入材料46的至少一个表面42图案化的几何生理学功能特征49。
[0046]如上文所述，掩模中孔的形状可为上文对于几何生理学功能特征所述的任一形状，包括:圆形、正方形、长方形、三角形、平行线和交叉线或其任一组合。在制造几何生理学功能特征的薄膜沉积实施例中，将几何生理学功能特征从可植入材料的表面提高。几何生理学功能特征的厚度是基于掩模中孔的厚度，所述厚度在约I纳米到约20微米的范围内。优选地，掩模中孔的厚度在约I纳米到约3微米的范围内。
[0047]可通过在表面上真空沉积一个或一个以上生物相容性材料层向可植入的生物相容性材料的表面添加几何生理学功能特征的变化形式。在一个实施例中，一个或一个以上沉积材料层的几何形状界定几何生理学功能特征。例如，可植入材料100具有表面104，如图1lA中图解说明。在一个实施例中，可植入的生物相容性材料可包含一个或一个以上真空沉积材料层102，所述层形成自支撑结构，如图1lA图解说明，图1lA显示第一层102a、第二层102b、第三层102c、第四层102d和第五层102e。在另一个实施例中，可植入的生物相容性材料包括块体材料，单独块体材料或由真空沉积的生物相容性材料的一个或一个以上层102a_102e覆盖的块体材料。图解说明真空沉积材料的五个层102a_102e ;然而，可视需要或视情况包括任何数量个层。
[0048]一个或一个以上层102可视需要或视情况具有相同或不同的厚度。各层可具有在约I纳米到约20微米、约I纳米到约10微米、约I纳米到约5微米或约I纳米到约3微米范围内的厚度。可施加不同厚度的交替层102以调节几何生理学功能特征。
[0049]在此实施例中，可通过添加一个或一个以上真空沉积材料层102向表面104添加几何生理学功能特征。例如，参照图11B-11E，在一项工艺中，掩模106涂覆并且紧密粘附到表面104的至少第一部分，所述掩模具有透过其布置并且遍及其图案化的具有界定大小的孔108。孔108可通过使用例如激光、湿式或干式化学蚀刻、或其它用于透过材料形成孔的方法透过掩模106切割得到，或者可制作包括孔108的掩模106。孔108的厚度可在约I纳米到约20微米、约I纳米到约10微米、约I纳米到约5微米或约I纳米到约3微米的范围内。[0050]如图1lC中所见或如在箭头110的方向上所看到的，孔108的形状可为对于几何生理学功能特征所述的任一形状，包括:圆形、正方形、长方形、三角形、多角形、六角形、八角形、椭圆形、平行线和交叉线或其任一组合。孔108可具有介于约I纳米与约75微米、约I纳米与约50微米、约I纳米与约2000纳米或约I纳米与约200纳米之间的宽度112或直径112 (如果孔是圆形)。相邻孔108可由在约I纳米到约20微米、约I纳米到约10微米、约I纳米到约5微米、或约I纳米到约3微米范围内的距离D间隔开。距离D可小于、约等于或大于宽度112。在另一个实施例(未显示)中，各孔108的宽度112和/或相邻孔108之间的距离D的大小可变化，以形成孔108的图案化阵列。
[0051]参照图11D，通过真空沉积将材料层114沉积到掩模106中由孔108界定的空间中。层114具有与掩模106基本上相同的厚度。在一些实施例中，掩模的厚度可跨越掩模106变化。在移除掩模106之后，显示跨越可植入材料100的表面104图案化的几何生理学功能特征116。各几何生理学功能特征116包括顶部表面118。各几何生理学功能特征116具有如上文对于掩模106中的孔108所述的尺寸。
[0052]在另一个一个或一个以上沉积材料层的几何形状界定几何生理学功能特征的实施例中，可形成凹入部的图案化阵列，所述阵列相对于其中添加凹入部的表面(意指沉积层最上面的表面)各自具有疏水、亲水或表面能差异，所述差异增强内皮细胞到凹入部的结合、在各凹入部之间的增殖和跨越凹入的且在最上面的表面的迁移。可通过例如2009年4月23日提出申请的共同受让的美国专利申请案第12/428,981号中所揭示的任一方法形成相对于表面的疏水、亲水或表面能差异，所述案件以引用的方式并入本文中。
[0053]在此实施例中，凹入部可通过一个或一个以上层到表面上的沉积的相对缺乏或通过透过真空沉积在表面上的一个或一个以上材料层机器加工凹入部来形成。例如，为产生与图1lE中图解说明的几何生理学功能特征116的图案类似的凹入部图案，在一个实例中，工艺从执行上文对于图11A-11E所述的步骤开始，以产生图1lE中图解说明的几何生理学功能特征116的图案，除在此实施例中以外，材料层114是在后续步骤中移除的牺牲材料层。
[0054]参照图12A和12B，通过真空沉积将材料层120沉积到位于几何生理学功能特征116之间的空间中。层120具有与几何生理学功能特征116基本上相同的厚度。在此实施例中，在真空沉积层120之后，通过例如化学蚀刻、光蚀刻、激光消融或其它方法移除牺牲层114的几何生理学功能特征116，以显示跨越可植入材料100的表面104图案化的几何生理学功能特征122。各几何生理学功能特征122是具有层120的表面124与表面104之间的厚度或深度的凹入部。
[0055]如图12B中在箭头126的方向上所见，凹入部122的形状可为对于几何生理学功能特征所述的任一形状，包括:圆形、正方形、长方形、三角形、多角形、六角形、八角形、椭圆、平行线和交叉线或其任一组合。凹入部122可具有介于约I纳米与约75微米、或者介于约I纳米与约50微米、或者介于约I纳米与约2000纳米、或者介于约I纳米与约200纳米之间的宽度112或直径(如果凹入部122是圆形)。相邻凹入部122可由在约I纳米到约20微米、约I纳米到约10微米、约I纳米到约5微米、或约I纳米到约3微米范围内的距离D间隔开。距离D可小于、约等于或大于宽度112。在另一个实施例(未显示)中，各凹入部122的宽度112和/或相邻凹入部122之间的距离D的大小可变化，以形成凹入部122的图案化阵列。 [0056]在另一个实施例中，具有如上文对于图12A和12B所述的宽度和间隔的凹入部122可通过透过一个或一个以上真空沉积材料层128机器加工凹入部122来形成。例如，具有表面132的可植入材料130可包含块体材料134、一个或一个以上真空沉积材料层128、或块体材料134与一个或一个以上真空沉积材料层128，如图13A中图解说明。
[0057]或者，如图12C中所示，几何生理学功能特征116本身包括多个沉积层，其中几何生理学功能特征116包括第一层102a、第二层102b和第三层102c。将几何生理学功能特征116透过如先前所指示的掩模沉积在包括沉积层102d和102e的支架或其它医疗装置的结构材料的顶部上。或者，几何生理学功能特征116包括透过掩模沉积的第一层102a和第二层102b，由此支架或其它医疗装置的结构材料包括层102c-102d。或者，几何生理学功能特征116包括第一层102a、第二层102b、第三层102c和第四层102d，由此支架或其它医疗装置的结构材料包括第五层102e。当额外的层102a-102d包括在几何生理学功能特征116中时，可将沉积层的厚度改变到较窄或降低的厚度，以容许几何生理学功能特征116调节到特定厚度。可沉积不同真空沉积材料层以产生具有固有不同的材料性质的提高的表面。或者，可沉积具有粒度、粒相和/或表面形貌差异或相对于支架或结构材料的表面的疏水、亲水或表面能差异变化的相同真空沉积材料层。可如2009年4月23日提出申请的美国专利申请案第12/428，981号中所示在表面上形成或包括粒度、粒相和/或表面形貌或相对于支架或结构材料的表面的疏水、亲水或表面能差异的变化，所述案件以引用的方式并入本文中。
[0058]或者，如图12D中所示，凹入部122可包括多个层102，以提供粒度、粒相和/或表面形貌差异或相对于支架或结构材料的表面的疏水、亲水或表面能差异的变化。凹入部122可由透过掩模沉积的表面124以形成层120来形成，此产生具有壁123的多个凹入部122。因此，凹入部122包括内壁123，内壁123包括第一层102a、第二层102b和第三层102c，由此表面104在层102d上，其在凹入部122的底部上暴露，并且表面124在层102a的顶部上。或者，凹入部122可包括第一层102a和第二层102b的壁，由此表面124透过掩模沉积，并且支架或其它医疗装置的结构材料包括层102d-102e。或者，凹入部122包括第一层102a、第二层102b、第三层102c和第四层102d的壁，并且表面124透过掩模沉积，由此表面102e作为医疗装置的结构材料的表面104。当额外的层102a-102d包括在几何生理学功能特征116中作为壁时，可将沉积层的厚度改变到较窄或降低的厚度，以容许几何生理学功能特征116调节到特定厚度。可沉积不同真空沉积材料层以产生具有固有不同的材料性质的凹入部。或者，可沉积具有粒度、粒相和/或表面形貌差异或相对于支架或结构材料的表面的疏水、亲水或表面能差异变化的相同真空沉积材料层。
[0059]参照图13B，凹入部136可机器加工到可植入材料130的表面132中，以具有大于材料128a的第一层的厚度的深度，或者凹入部138可机器加工到可植入材料130的表面132中，以具有大于材料的第一层和第二层128a、128b的厚度的深度。出于解释和图解说明方便起见，图解说明两层；然而，可视需要或视情况使用任何数量个材料层128。在此实施例中，各凹入部136具有层128a的表面132与位于第二层128b内的表面140之间的厚度或深度。同样，各凹入部138具有层128a的表面132与位于块体材料134内的表面142之间的厚度或深度。 [0060]可植入材料与具有切入其中的凹入部的材料块相比具有固有不同的结构，所述可植入材料包括几何生理学功能特征，所述特征包含一个或一个以上真空沉积材料层，如图1lE中的几何生理学功能特征116图解说明；凹入部，其透过一个或一个以上真空沉积材料层布置，如图12B中的凹入部122或图13B中的凹入部136或138图解说明。此固有差异的原因在于构成透过凹入部暴露的表面的材料的差异。例如，在材料块并且假定材料块在材料性质方面一致的情况下，材料块的未经干扰的表面与切入材料块中的凹入部或凹槽内的表面具有相同的材料性质。
[0061 ] 相比之下，可沉积不同真空沉积材料层以产生具有固有不同的材料性质的凹入和/或提高的表面。实际上，可沉积具有粒度、粒相和/或表面形貌差异的相同真空沉积材料层。可通过例如2009年4月23日提出申请的共同受让的美国专利申请案第12/428，981号中所揭示的任一方法包括或形成替代粒度、粒相和/或表面形貌，所述案件以引用的方式并入本文中。例如，凹入部122、136的表面可经沉积以具有粗糙的表面形貌和大的粒度，并且界定凹入部122、136的沉积材料的表面(例如，如图12B中图解说明的层120)可具有相对较光滑的表面形貌和/或较小的粒度。可如2009年4月23日提出申请的美国专利申请案第12/428,981号中所示形成和包括替代粒度和表面，所述案件先前以引用的方式并入。
[0062]预期，增加所植入医疗装置的表面内皮化的因素可为表面的清洁。在此上下文中，清洁是指在表面上存在或没有键结到原本不饱和的化学键的污染物分子。完全清洁的表面(例如可存在于真空中)在表面上包含未结合任何污染物分子的不饱和键。不饱和键使表面具有较高的表面能，相比之下，具有较少不饱和键的受污染的表面具有较低的表面能。表面能的测量可通过如2009年4月23日提出申请的美国专利申请案第12/428,981号中所揭示的接触角测量来完成。
[0063]遗憾的是，表面上的不饱和化学键当暴露于污染物分子时将键结到污染物分子。例如，存在许多种气载化学物质，例如邻苯二甲酸盐、烃和甚至水，其可键结到不饱和键或以其它方式附着到反应性位点，例如，金属氧化物表面上的残留负电荷。所述污染物分子(例如，通常存在的烃、SO2, NO等)占据原本不饱和的键，从而减少不饱和键的数量并降低表面的表面能。所述不饱和键数量的减少降低所述不饱和键在与血液蛋白质的相互作用方面的可利用性。[0064]表面周围的空气氛围包括通常存在的将被吸引到不饱和化学键的杂质，其在空气中的含量大约为1X109到I X 106，因此，其将通过布朗运动(Brownian motion)花费数秒来污染表面，在Imin之后，大多数不饱和键被污染物饱和。一个分子单层(即，单层分子)将吸附到表面上。在较长的时间标度上，额外的分子可键结到表面并且构建多层污染物分子。数个污染物分子单层的表面可具有约0.l-2nm的厚度，此可通过如上文所指示的敏感性表面分析进行检测。
[0065]因此，涉及到内皮化，具有更多不饱和键的更清洁的表面提供增加的与血液蛋白质相互作用的潜力。预期，可通过移除占据表面上的原本不饱和的键的污染物分子来激活真空沉积或块体材料的受污染表面，或使其更可能与血液蛋白质相互作用。存在若干种实现所述激活的技术，包括(例如且不限于)化学蚀刻、湿式化学蚀刻、氧化、电化学处理、热处理、UV-臭氧清洁、通过蒸发或溅射进行涂覆等。例如，另一种激活真空沉积表面的技术可通过使用在真空下等离子体电子轰击(此项技术也称为等离子体蚀刻)。可通过表面敏感性谱检测污染物层，例如俄歇电子能谱(Auger electron spectroscopy, AES)、x射线光电子能谱(XPS或ESC)、红外反射吸收光谱(IRAS、FT-1R等)次级离子质谱(SIMS)和美国专利申请案第12/428,981号中揭示的那些。[0066]将蚀刻待处理样品的等离子体置于受控电气体放电(等离子体)内，如图14中示意性地显示。等离子体可通过在显著低于一个大气压的压力(通常为0.1-1mm Hg或真空)下向气体施加高电压(AC或DC)来形成。由于低压并且由于气体纯度对于所述工艺至关重要，因此放电和样品必须容纳在气密性封闭的系统中，所述系统可用真空泵抽真空，并且可控制其气体组成。等离子体还具有足够的能量和动力以移除吸附在不饱和键上的或作为原有表面的组成成分的原子和分子。因此，可移除键结到不饱和键的污染物层，以在表面上重新产生不饱和键且由此增加表面能。取决于放电参数(气体压力和组成、所施加的电压、电流密度、样品的位置等)，表面处理可为温和的(主要移除污染物层)或较强烈的。可移除金属上的完整表面氧化物层，以便暴露赤裸金属。后者仅在不存在氧化或其它反应性气体的条件下发生，即，所使用的气体必须为稀有气体，例如Ar、Kr或Xe。通过控制气体氛围来控制新形成表面的组成；如果添加氧，那么将形成氧化物；如果添加氮或烃，那么将分别形成表面氮化物或表面碳化物等。气体纯度必须高，因为气体内的杂质将与高能量清洁表面反应。
[0067]由于污染物分子在环境中无处不在，因此激活后的表面可能不能在植入患者中之前保持激活。因此，激活工艺的一个重要考虑因素是如何使激活的表面保持足够长的时间以提供植入后激活益处。在此上下文中，可通过以受控方式将污染物气体或液体引入等离子体蚀刻工艺中来保持激活的表面，所述污染物气体或液体可在使用医疗装置之前容易地移除。污染物层可为已知的生物可降解材料，或可为污染物层或无机或有机性质的涂层或二者的混合物。例如，污染物层可为用通常用于冲洗程序或洗涤程序的盐水或水溶液容易移除的层。
[0068]或者，激活的表面在植入时可用保护性涂层(例如，在暴露于活体内环境后溶解的生物可降解材料)涂覆。或者，生物可降解材料可经由在植入期间引入外部递送的流体溶剂而消散。或者，保护性涂层可为在植入之前将激活的装置浸没在其中的流体。例如，预期，将激活的表面储存在水中与使激活的表面暴露于空气相比有助于激活的保持。生物可降解材料可为可由活有机体分解的任何天然或合成材料，包括(但不限于)生物可降解有机物质、生物可降解聚合物物质(聚(乳酸)PLA、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)PLGA、聚(乙醇酸)(PGA)、聚乙二醇、PEG、聚四氟乙烯(PTFE)等)、肽或蛋白质、碳水化合物、核酸、脂肪酸、含碳化合物、纳米颗粒、微粒、生物复合材料、溶胶涂层、水凝胶水溶性生物活性剂和聚(氰基丙烯酸烷基酯)聚合物涂层；通过电喷雾形成的纳米颗粒涂层；基于聚(二醇柠檬酸酯)的涂层；天然生物可降解疏水多糖涂层、亲水聚合物等。或者，可使用其它材料，例如金、其它金属、肝素、碳化硅、钛-氮化物-氧化物、
[0069]磷酰胆碱和其它医疗装置涂层。
[0070]本文中揭示的方法包括产生相对于可植入的生物相容性材料的表面提高的、相对于所述表面凹入的或布置在所述表面上的几何生理学功能特征的图案化阵列。例如，根据替代实施例，可植入的生物相容性材料是由以下形成:钛、镍-钛合金或其它富钛合金金属的块体材料或沉积在所述块体材料上的最上面的钛、镍-钛合金或其它富钛合金金属层。使钛、镍-钛合金或其它富钛合金金属氧化以将表面钛转化成二氧化钛，随后用图案-掩模覆盖并暴露于高强度UV辐照。众所周知，二氧化钛(TiO2)吸收UV辐射，且已作为UV抑制剂用于各种应用中以阻止UV透过TiO2屏蔽层。已发现，在暴露于UV辐照后，原本疏水且亲脂性的钛氧化物层变为两亲性的。 [0071]认为之所以发生UV辐照对钛氧化物表面的影响是由于T1-O键的不对称分裂在一些区域的表面上留下Ti3+离子。目前，这些两亲性表面正用于一系列技术应用中，例如自清洁油漆和防雾玻璃。已认识到，这些两亲性钛氧化物层可用于医疗应用中。扎把嘻什A.(Zarbakhsh, A.),光子控制的钛氧化物表面的表征(Characterization ofphoton-controlled titanium oxide surfaces), ISIS 实验报告(ISIS ExperimentalReport),卢瑟福-阿普尔顿实验室(Rutherford Appelton Laboratory), 2000 年 5 月 16日(其可在因特网上找至丨丨:www.1sis.rl.ac.uk/i si s2001/reports/11144.pdf)。
[0072]UV辐照的钛氧化物的两亲性状态可有利地用作将图案化的提高的或凹入的几何生理学功能特征沉积到可植入的生物相容性材料上的替代方案。制作的具有块体衬底或最上面的钛或钛合金真空沉积层的可植入的生物相容性材料由具有多个开口的图案掩模掩蔽，所述开口通过掩模。与上述实施例一样，所述多个开口优选具有经选择以界定亲和结合域和细胞迁移位点以促进内皮细胞跨越衬底表面结合和增殖的大小和特殊阵列。
[0073]图案掩模中多个开口中的每一者的开口表面积优选在约Inm到约75 ii m的范围内，并且相邻的开口对呈一定的间隔关系，由此在各开口之间存在约Inm到约75 y m的距离，开口间隔大于、约等于或小于开口的大小。通过将图案掩模插入UV源与可植入的生物相容性材料的表面之间，赋予可植入的生物相容性材料的表面以UV辐照区域图案，由此改变存在于辐照区域的二氧化钛并且在可植入的生物相容性材料的表面上形成亲和域。
[0074]参照图10A，显示具有至少一个表面52和54的由钛或钛合金制得的可植入材料56的一部分，通过加热或所属领域的技术人员已知的等效方式使所述表面氧化。参照图10B,根据一个实施例,机器加工的掩模48涂覆可植入材料56的至少一个表面52,所述掩模具有遍及其图案化的激光切割孔40，所述孔具有在约Inm到约75iim、约Inm到约50 y m、约Inm到约2000nm且优选约Inm到约200nm的界定大小，并且机器加工的掩模48紧密粘附到经覆盖的表面52。[0075]参照图10C，随后用紫外线照射由掩模48覆盖的可植入材料56。由于TiO2对紫外线敏感，因此孔58的化学组成不同于由掩模覆盖的区域。与图9C、图11E、图12B和图13B中图解说明的几何生理学功能特征相比，图1OC中的几何生理学功能特征59并未提高，且因此相对于可植入材料的周围表面具有零厚度。
[0076]参照图10D，在紫外线辐照之后，移除掩模以显示围绕通过紫外线辐照形成的几何生理学功能特征59的表面52。如上文所述，由于掩模48中的孔58的形状可为对于几何生理学功能特征所述的任一形状，包括:圆形、正方形、长方形、三角形、平行线和交叉线以及其组合，因此几何生理学功能特征58也相应地采取所述形状。
[0077]实例I
[0078]加热镍-钛薄片以使存在于薄片表面上的钛氧化。激光钻孔由机器加工的金属制作的图案掩模，得到直径在15 Pm到50 范围内的孔图案，其中各图案掩模具有单一孔直径。将单一图案掩模置于单一镍-钛薄片上，并使组合件暴露于高强度紫外线辐照。在UV辐照之后，将经辐照的镍-钛薄片置于完全内皮化测试表面上，并维持在37°C下在模拟活体内流动条件下和在静态流动条件下。定期进行定性观察，并且发现，内皮细胞结合到经UV辐照的亲和域图案并且通过跨越亲和域图案增殖而跨越镍-钛薄片迁移，最终在镍-钛薄片上完全种植内皮。
[0079]实例2
[0080]使用EMS-100辉光放电单元(电子显微镜服务(Electron MicroscopyServices),华盛顿堡(Fort Washington),宾夕法尼亚州(PA)),使选择的金属片(平坦的IX Icm正方形片(1/16英寸厚)，其由以下物项制得:用电解法抛光的316L不锈钢、用电解法抛光并进行热处理的、用电解法抛光的镍钛诺、金和钛)经受射频等离子体辉光放电。对于此程序，将平坦的金属片置于位于辉光放电真空室内的平坦的金属平台上。在10-2毫巴的基础真空压力下在纯化氩气氛围存在下实施等离子体处理。当阴极在3min的处理时间内使用20毫安的施加电流时，样品始终处于负电势。在这些条件下，样品的表面受氩离子轰击，从而移除表面油和其它表面污染分子。在从辉光放电处理取出之后2hr以内对这些样品实施静电力分析。
[0081 ] 为计算金属表面能值，使用VCA-2500XE视频接触角系统(AST系统(ASTsystems),比尔里卡(Billerica),马萨诸塞州(MA))对如上文所述清洁之后的平坦金属片实施接触角测量。所有研究材料的表面能均通过三种标准液体:水、甲酰胺和二甲苯的前进接触角测量在各金属表面上测定，并且通过调和平均方法(harmonic mean method)计算。对于水和甲酰胺，每秒获得十次前进液滴/固体界面的视频捕获，并且对于二甲苯，每秒获得65次捕获。所有实验均重复4次。
[0082]辉光放电等离子体处理是清洁和移除金属以及其它表面的表面污染物的方法，其不意性地显不于图15中。许多金属表面的辉光放电处理会使其表面从极疏水表面(水在其上面成珠)变成亲水表面(水在其上面快速扩散)。此可使用上文所述的接触角测量技术定量地测量。在不锈钢的情况下，经测量，水接触角从处理之前的98°变成辉光放电之后的7°。在与辉光放电处理有关的表面特征的此深刻改变下，检查表面行为的这些物理改变是否可能与表面静电力的改变有关较为重要。金、不锈钢和用电解法抛光的镍钛诺全部都在辉光放电处理之后展示净吸引力，如图16中所示。镍钛诺和金现在展示高吸引力，其显著高于所观察到的不锈钢的吸引力(P < 0.001)。
[0083]基于与辉光放电处理有关的所测量表面静电能的深刻改变和水接触角测量的类似明显改变，可能的情况是，表面特征的所述两种途径可能在根本上相关。为彻底探究此可能性，使用水、二甲苯和甲酰胺测量金、不锈钢、用电解法抛光的镍钛诺和经加热处理氧化的镍钛诺上的接触角。使用调和平均方法，使用这些测量值计算与各金属表面有关的总表面能。最终的总表面能值表示极化和疏水色散力的和。为评估总表面能的这些分量与AFM测量静电力的可能联系，检查静电力与任一总表面能(表面能的极化分量或色散分量)之间的可能相关性。如图17中所展示，总表面能的极化分量与AFM测量静电力之间观察到显著相关性。在此比较内，值得注意的是，所有四个表面中用电解法抛光的镍钛诺展示最低的极化能量分量，并且此外，当其表面变得高度氧化时，极化分量增加将近3倍(从1.3达因(dyne) /厘米到3.4达因/厘米)，再次， 观察到表面静电力同时改变(图16)。
【权利要求】
1.一种可植入的生物相容性材料，其包含沉积在生物相容性基底材料上的生物相容性材料的一个或一个以上真空沉积层，其中至少最上面的真空沉积层包括沿其表面的均质分子图案分布并且包含几何生理学功能特征的图案化阵列。
2.根据权利要求1所述的可植入的生物相容性材料，其中所述生物相容性基底材料与生物相容性材料的所述一个或一个以上真空沉积层中的每一者在选自由下列组成的材料性质群组的材料性质方面有所不同:粒度、粒相、颗粒材料组成、表面形貌和转变温度。
3.根据权利要求1所述的可植入的生物相容性材料，其中在紧邻的几何生理学功能特征之间测量的间隙距离经测量介于约I纳米与约2000纳米之间，并且其中所述间隙距离经测量与所述几何生理学功能特征中的每一者的宽度大致相同。
4.根据权利要求3所述的可植入的生物相容性材料，其中生物相容性材料的每一真空沉积层具有介于约Inm与约3 ii m之间的厚度。
5.根据权利要求4所述的可植入的生物相容性材料，其中几何生理学功能特征的所述图案化阵列包含具有包括多个真空沉积层的深度的凹入部。
6.根据权利要求4所述的可植入的生物相容性材料，其中几何生理学功能特征的所述图案化阵列包含具有至少等于最上面的真空沉积层的所述厚度的深度的凹入部。
7.—种可植入的生物相容性材料，其包含多个生物相容性材料层，所述层是在彼此之上形成的从而成为自支撑多层结构，其中所述多个层包括沿其表面具有均质分子图案分布的真空沉积表面层，并且包含几何生理学功能特征的图案化阵列。
8.根据权利要求7所述的可植入的生物相容性材料，其中所述真空沉积表面层至少与紧邻其下的第二层在选自由下列组成的材料性质群组的材料性质方面有所不同:粒度、粒相、颗粒材料组成、表面形貌和转变温度。
9.根据权利要求7所述的可植入的生物相容性材料，其中在紧邻的几何生理学功能特征之间测量的间隙距离经测量介于约I纳米与约2000纳米之间，并且其中所述间隙距离经测量与所述几何生理学功能特征中的每一者的宽度大致相同。
10.根据权利要求9所述的可植入的生物相容性材料，其中所述真空沉积表面层具有介于约Inm与约3 ii m之间的厚度。
11.一种制造可植入的生物相容性材料的方法，其包含以下步骤: a.提供具有至少一个打算接触活体内体液组织的表面的可植入的生物相容性材料； b.提供具有界定的开口图案的掩模，所述开口的大小和间隔对应于打算赋予所述至少一个表面的结合域的预定分布； c.通过以下方式中的至少一者透过所述掩模处理所述生物相容性材料的所述至少一个表面: i.将材料层真空沉积到所述至少一个表面上，其中所述真空沉积层与紧邻其下的所述至少一个表面在选自由下列组成的材料性质群组的材料性质方面有所不同:粒度、粒相、颗粒材料组成、表面形貌和转变温度，并移除所述掩模，以获得多个在所述可植入的生物相容性材料的所述至少一个表面上界定的结合域； i1.将牺牲材料层真空沉积到所述至少一个表面上，从所述至少一个表面移除所述掩模，将第二材料层真空沉积到所述至少一个表面上，其中所述第二真空沉积层与紧邻其下的所述至少一个表面在选自由下列组成的材料性质群组的材料性质方面有所不同:粒度、粒相、颗粒材料组成、表面形貌和转变温度，并移除所述牺牲材料，以获得多个在所述可植入的生物相容性材料的所述至少一个表面上界定的结合域；或 iii.光辐照所述至少一个表面以便以光化学方式改变所述至少一个表面，并移除所述掩模，以获得多个在所述可植入的生物相容性材料的所述至少一个表面上界定的结合域。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述提供步骤中的所述可植入的生物相容性材料包含块体材料。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述提供步骤中的所述可植入的生物相容性材料包含一个或一个以上真空沉积的生物相容性材料层。
14.根据权利要求11所述的方法，其中在所述掩模中的紧邻开口之间测量的间隙距离经测量介于约1纳米与约2000纳米之间，其中所述间隙距离经测量与所述开口中的每一者的宽度大致相同，并且其中所述掩模具有介于约1nm与约3 μm之间的厚度。
15.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括通过移除占据所述至少一个表面上的原本不饱和的键的污染物分子激活所述可植入的生物相容性材料的所述至少一个表面的步骤。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述激活步骤进一步包含通过选自由下列组成的用于激活所述至少一个表面的技术的激活技术激活所述可植入的生物相容性材料的所述至少一个表面:化学蚀刻、电化学处理、热处理和等离子体蚀刻。
17.根据权利要求15所述的方法，其进一步包括在植入之前保持所述至少一个表面的所述激活的步骤。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述保持步骤进一步包括用暴露于活体内环境后溶解的生物可降解材料在激活之后涂覆所述激活的至少一个表面。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述保持步骤进一步包括用暴露于流体溶剂后溶解的生物可降解材料在激活之后涂覆所述激活的至少一个表面。
20.根据权利要求 17所述的方法，其中所述保持步骤进一步包含在等离子体蚀刻期间形成可移除的污染层。
【文档编号】A61F2/01GK103619364SQ201280031581
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年5月14日 优先权日:2011年5月13日
【发明者】朱利奥·C·帕尔马斯 申请人:帕尔玛兹科学公司