环孢素a的晶型、制备方法及其使用方法
【专利摘要】本发明整体涉及环孢素A的晶型以及特别地涉及环孢素A的最新鉴定形式。本发明进一步涉及用于其制备的方法和涉及用于治疗某些眼部病症的方法。
【专利说明】环孢素A的晶型、制备方法及其使用方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年5月27日提交的美国临时专利申请N0.61 / 490，887的优先权，所述专利申请的全部内容通过引用并入本文。
发明领域
[0003]本发明整体涉及环孢素A的新晶型以及特别是环孢素A的最新鉴定形式的药物用途。本发明进一步涉及用于其制备的方法和涉及用于治疗某些眼部病症的方法。[0004]发明背景
[0005]正常眼睛的裸露部分被薄的泪膜覆盖。连续泪膜的存在对于角膜上皮和结膜上皮的健康为重要的并且为角膜提供光学上的高质量表面。另外，泪膜的含水部分在眼睑眨动期间对眼睑起到润滑剂的作用。此外，已知包含在泪液中的某些酶(例如，免疫球蛋白A、溶菌酶和3溶解酶)具有抑菌性质。
[0006]健全的泪系统具有形成且保持合理结构化的、连续泪膜的功能。泪器由分泌系统(源)、分布系统和排泄系统(槽)组成。在分泌系统中，含水眼泪由主泪腺和副泪腺供应。
[0007]大部分泪膜由此类含水眼泪组成。含水眼泪的连续生成和排出对于以下为重要的:将角膜和结膜上皮保持在润湿状态中、为上皮呼吸提供营养、供应抗菌剂和通过眼泪移动的冲洗作用来清洁眼部表面。
[0008]已建议将外科手术用于处理干眼状态。在有显著结膜破坏的地方，已提倡粘膜移植。还建议可以将腮腺(唾液)管移植用于处理干眼。然而，战胜干眼病患的外科手术的改变构成引人注目的补救且得自这些改变的任何有益效果为可疑的。
[0009]眼睛的其它疾病包括晶状体过敏性眼内炎、葡萄膜炎和干燥性角膜结膜炎(KCS)。这些疾病可位于眼睛、眼后房和眼前房两者以及玻璃体中。
[0010]在美国约10%的视觉障碍与葡萄膜炎(葡萄膜的炎症)有关。晶状体过敏性眼内炎为人类自身免疫疾病。
[0011]全葡萄膜炎是指整个眼色素(血管的)层的炎症。较后的葡萄膜炎一般是指脉络膜视网膜炎(Chorioentinitis)，而较前的葡萄膜炎是指虹膜睫状体炎。如果眼睛，即眼前房、眼后房和玻璃体腔以及浸润组织密切地包含于炎性反应中，那么这些炎症的炎性产物(即，细胞、纤维蛋白、过量蛋白)通常见于流体间隙。葡萄膜炎可作为以下病症产生于对眼睛进行外科手术或眼睛外伤之后；作为自身免疫病症(即，类风湿性关节炎、贝切特氏病(Behcet’s disease)、强直性脊柱炎、结节病)的组成；作为与已知病原学无关的单独免疫介导的眼部病症，即睫状体扁平部炎、虹膜睫状体炎等；和引起待沉积于眼色素层组织中的抗体-抗原复合物的某些全身性疾病之后。这些病症一起表示非传染性葡萄膜炎。
[0012]晶体过敏症为葡萄膜炎的严重形式，其中晶状体为致病抗原。晶状体蛋白在出生之前通常被晶状体囊隔绝。当这些蛋白质通过损伤或外科手术或偶尔在白内障形成期间释放至眼睛中，它们可成为强烈的抗原并刺激自身免疫应答。如果响应适度，那么可以将其视为慢性葡萄膜炎。如果进展非常迅速，那么眼睛在各段将会严重发炎。后者响应被称为晶体过敏症。
[0013]环孢素为一组具有已知免疫抑制剂活性的非极性环状寡肽。已鉴定出环孢素A，连同若干其它微量代谢物以及环孢素B、C、D、E、F、G、H、1、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y和Z。使用环孢素A和环孢素A衍生物来治疗示于上文的眼科病患已成为多个专利的主题，例如Ding等人美国专利N0.5，474，979 ；Garst美国专利N0.6，254，860 ;和Garst美国专利N0.6，350，442，各个专利的公开内容通过引用整体并入本文。相对于其固态化学，已知环孢素A(CsA)以无定型、液晶型、四方晶型(型I)和正交晶型(型3)存在。
【发明内容】
[0014]本发明提供Csk的新晶型，其具有适用于药物开发的独特和新型性质。
[0015]在本发明的另一个实施方案中，提供药物组合物，其包括治疗有效量的在眼部可接受载体中呈新晶型的环孢素A。 [0016]在另一个实施方案中，提供治疗眼中水缺乏干眼状态、葡萄膜炎或晶状体过敏性眼内炎的方法。此类方法可以，例如，通过向需要其的受试者施用在眼部可接受载体中呈晶型2的环孢素A来进行。
[0017]附图简述
[0018]图1描述呈新晶型(本文中称为型2)、四方晶型(本文中称为型I)和正交晶型(本文中称为型3)的Csk的特征性X-射线粉末衍射(XRPD)谱图。
[0019]图2描述CsA晶型2的XRPD衍射图。
[0020]图3描述CsA型2的水吸附/解吸图。
[0021]图4描述回收自具有1% PS80的0.04%制剂的CsA型2的MDSC分析。
[0022]图5描述收集自含有I % w / V聚山梨醇酯80和过量CsA型2的水性悬液的样品在储存24个月之后的XRPD衍射图。
[0023]图6描述收集自含有5% w / V透明质酸和过量CsA型2的水性悬液的样品在储存6个月之后的XRPD衍射图。
[0024]图7描述环孢素A型的模拟的XRPD谱图。
[0025]发明详述
[0026]应理解上面的一般描述和下面的详细描述都只是示例和说明性的且并不限制请求保护的本发明。如本文所用，除另有明确指示外，否则使用的单数包括复数。如本文所用，“或”意指“和/或”，除非另有说明。此外，使用术语“包括(including) ”以及其它形式，诸如“包括(includes)”和“包括(included) ”为非限定性的。本文所用的章节标题仅为了组织的目的，而不应解释为限制所述的主题。
[0027]另外，应理解“晶型”和“假晶型”可在整个说明书中互换使用。“晶型I”或“晶型2”也可被称为“假晶I”或“假晶2”。
[0028]除非提供了具体的定义，否则所利用的有关命名法和本文描述的分析化学、合成有机和无机化学的实验室程序和技术是本领域已知的。使用的标准化学符号可与用该符号表示的全名互换。因此，例如，术语“氢”和“H”应理解为具有完全相同的含义。标准技术可被用于化学合成、化学分析和配制。
[0029]本发明提供一种Csk的新晶型，称为环孢素A型2。该新型2的XRPD谱图显著不同于四方晶型和正交晶型(图1)。当由X-射线源如Cu Ko辐射，I = 1.54 A的X射线衍射仪扫描时，CsA 型 2 的主晶峰出现在(2 0)，在301^ / 15mA 下:7.5、8.8、10.2、11.3、12.7、
13.8,14.5,15.6 和 17.5 (晶格的 d_ 间距分别在约 11.8,10.0,8.7,7.8,7.0,6.4,6.1,5.6
和5」人，图2)。相对于正交晶型或四方晶型，这些主峰被定义为对于型2独特的那些；以及该峰的强度比背景大5倍。
[0030]在一个实施方案中，CsA的新晶型(型2)为环孢素A的非化学计量水合物。
[0031]在另一个实施方案中，晶型2由下式表示:
【权利要求】
1.具有以下呈晶型2结构的环孢素A
2.一种环孢素 A 的晶型，其具有在约(2 θ )7.5、8.8,10.2,11.3,12.7,13.8,14.5,15.6和17.5处具有主峰的X-射线粉末衍射图。
3.—种环孢素A的晶型，其具有基本上如图2所示的X-射线衍射图。
4.根据权利要求1所述的晶型，其在约65°C至110°C的温度范围内具有吸热脱水以及在122-125°C处在其调节的差示扫描量热法谱图中具有相变。
5.根据权利要求1所述的晶型，其具有如图4所示的MDSC谱图。
6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的在眼部可接受载体中呈晶型2的环孢素A。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述眼部可接受载体选自眼部可接受稀释剂、缓冲液、盐酸、氢氧化钠、防腐剂、稳定剂、张力调节剂、粘度增强剂、螯合剂、表面活性剂和/或增溶剂及其组合。
8.一种治疗眼中水缺乏干眼状态、葡萄膜炎、晶状体过敏性眼内炎或干燥性角膜结膜炎(KCS)的方法，其包括向需要其的受试者施用在眼部可接受载体中呈晶型2的环孢素A。
9.根据权利要求1所述的晶型，其基本上不含其它晶型。
10.根据权利要求1所述的晶型，其为环孢素A的非化学计量水合物。
11.根据权利要求10所述的晶型，其由下式表示
12.根据权利要求10所述的晶型，其中X为2。
【文档编号】A61K38/13GK103649108SQ201280033382
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年5月25日 优先权日:2011年5月27日
【发明者】K·卡拉米, R·S·格雷厄姆, A·V·戈雷, S·W·史密斯, 吴科 申请人:阿勒根公司