地瑞纳韦组合配制品的制作方法
【专利摘要】本发明涉及HIV抑制剂地瑞纳韦和/或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固体口服剂型，及其组合配制品。
【专利说明】地瑞纳韦组合配制品
发明领域
[0001] 本发明涉及HIV抑制剂地瑞纳韦(darunavir)的固体口服剂型及其组合配制品。_2] 发明背景
[0003]人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知为获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的原因)的治疗仍然是一个主要的医学难题。HIV能够逃避免疫压力，从而适应多种细胞型和生长条件并且发展针对当前可得的药物治疗的抗性。后者包括核苷反转录酶抑制剂(NRTI)，非核苷反转录酶抑制剂(NNRTI)，核苷酸反转录酶抑制剂(NtRTI)，HIV-蛋白酶抑制剂(PI)和最近的融合抑制剂。
[0004]尽管在抑制HIV中是有效的，但是当单独使用时，这些药物中的每一种都面临着抗药性突变的发生。这导致了若干抗HIV药剂的联合疗法的引入，这些抗HIV药剂通常具有不同的活性曲线。特别地，“HAART”(高效抗逆转录病毒疗法)的引入导致了抗HIV疗法的显著改善，致使HIV-相关的发病率和死亡率大幅下降。甚至对于初治来讲，用于抗逆转录病毒疗法的现行指导方针推荐了这样的三联治疗法(triple combination therapyregimen)。然而，当前尚无有效的药物疗法能够完全根除HIV。甚至是HAART可能面临着抗药性的出现，这通常是由于抗逆转录病毒疗法的非坚持性和非持续性。在这些情况中HAART通过将其一种组分替代为另外一个种类的组分可以再次变得有效。如果施用正确，使用HAART组合的治疗可以抑制该病毒多年，高达几十年，至一个不可再引起AIDS爆发的水平。
[0005]因为它们的药物代谢动力学特性和需要保持血浆水平高于最低水平，所以目前使用的抗HIV药物需要相对高剂量的频繁给予。需要给予的剂型的数量和/或体积通常称为“药丸负担(Pill burden)”。出于很多原因，例如摄入频率，高药丸负担是不希望的，高药丸负担通常结合以下不便:必须吞咽大剂型，连同需要储存或运输大量的或大体积的药丸。高药丸负担增加了患者不服用他们的完整剂量的风险，由此不能遵守规定的剂量方案。同样地，减小了治疗的有效性，这还导致出现病毒抗性。与高药丸负担相关的问题成倍增加，其中患者必须服用不同抗HIV药剂的组合或者服用与所谓增效剂组合的药剂以改善药代动力学特征。
[0006]具有相对小尺寸的高水平剂型的提供有助于摄入便利性并且也因此有助于克服药丸负担的问题。
[0007]因此，提供减小药丸负担的HIV抑制疗法将是希望的，这是因为它涉及实用尺寸剂型的给予并且此外不需要频繁给药。
[0008]在HAART中使用的一类HIV药物是其中PI是地瑞纳韦(TMC114)的药物，该药物在美国，欧洲和许多其他国家批准并在商标名Prezista?下可得。地瑞纳韦，目前以地瑞纳韦单乙醇化物的形式出售，具有以下的化学名称:[(lS，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS, 6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基单乙醇酯 。它的分子式是C27H37N3O7S -C2H5OH,分子量为593.73，并且具
有以下化学结构:
[0009]
【权利要求】
1.一种口服剂型，包括按重量计(w/w)大约0.4%至0.6%的润滑剂，按重量计(w/w)大约3%的崩解剂，按重量计(w/w) 17%至20%的、负载有对应于总量大约150 mg的游离形式的GS-9350等效物的GS-9350的二氧化硅，和按重量计大约(w/w)50%至60%的地瑞纳韦颗粒，所述地瑞纳韦颗粒由地瑞纳韦和/或其药学上可接受的盐或溶剂化物、羟丙甲纤维素、和来自造粒的任何残余水组成。
2.根据权利要求1所述的口服剂型，其中负载有GS-9350的二氧化硅是胶态二氧化硅。
3.根据权利要求1或2所述的口服剂型，其中羟丙甲纤维素是15mPa.s的羟丙甲纤维素 2910。
4.根据权利要求1、2或3所述的口服剂型，包括按重量计(w/w)大约0.5%的润滑剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂型，其中该崩解剂是交联聚维酮XL-10并且该润滑剂是硬脂酸镁。
6.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂型，包括大约800mg的地瑞纳韦游离形式等效物。
7.一种用于制备如前述权利要求中任一项所要求保护的口服剂型的方法，该方法包括以下步骤: -通过以下提供颗粒状的地瑞纳韦:将水和羟丙甲纤维素混合，将该第一混合物喷洒到地瑞纳韦和/或其药学上可接受的盐或溶剂化物的粉末上，并将这样获得的地瑞纳韦颗粒进行干燥 -提供一种第二混合物，包括微晶纤维素、负载有GS-9350的二氧化硅、一种崩解剂， -向该混合物添加颗粒状的 地瑞纳韦并随后进行干混 -添加润滑剂并混合直至均匀， -将该混合物进行压缩以提供该口服剂型，然后可任选地将所述口服剂型进行薄膜包衣。
8.一种用于制备根据权利要求7所述的口服剂型的方法，其中负载有GS-9350的二氧化硅是胶态二氧化硅。
9.一种如权利要求1至6中任一项所要求保护的口服剂型，用于在医学中使用。
10.一种如权利要求1至6中任一项所要求保护的口服剂型，用于在HIV感染的治疗中使用。
11.一种用于在受试者中治疗Hiv感染的方法，该方法包括向该受试者给予有效量的如权利要求1至6中任一项所要求保护的口服剂型。
【文档编号】A61K9/20GK103826616SQ201280033554
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年7月6日 优先权日:2011年7月7日
【发明者】U.A.C.德拉伊特, P.E.H.赫恩斯, E.M.J.詹斯, R.J.M.梅坦斯, G.范德阿沃特 申请人:爱尔兰詹森研发公司, 基利得科学公司