用于治疗2型糖尿病患者的利西拉来和二甲双胍的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于在2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合。其关注利西拉来(AVE0010)、GLP-1激动剂、和二甲双胍的组合。
【专利说明】用于治疗2型糖尿病患者的利西拉来和二甲双胍
[0001]描述
[0002]本发明的主题是用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含(a) desPro36 毒晰外泌妝 _4 (1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010,利西拉来(Lixisenatide))或 / 和其药学可接受盐，和(b) 二甲双胍(metformin)或/和其药学可接受盐。另一个方面是用于降低2型糖尿病患者中的胰高血糖素水平的药物组合，所述组合包含(a)deSPiO36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010，利西拉来)或/和其药学可接受盐，和(b) 二甲双胍(metformin)或/和其药学可接受盐。
[0003]在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖浓度严格相关。血液葡萄糖水平升高(如餐后出现的葡萄糖水平升高)被胰岛素分泌的相应增加所快速抵消。在空腹条件下，血浆胰岛素水平下降到基础水平，足以确保对胰岛素敏感性器官和组织的连续葡萄糖供应以及在夜间保持低水平的肝葡萄糖生成。
[0004]与I型糖尿病形成对比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别是在进行性病例中，认为用胰岛素治疗是最合适的疗法(若需要的话，与口服施用抗糖尿病药物组合)。
[0005]没有初始症状而历时数年的血液葡萄糖水平升高是一种重大的健康风险。在美国进行的大规模 DCCT 研究(The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup (1993) N.Engl.J.Med.329，977-986)可以清楚显示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症的例子是微血管和大血管损伤，其可能表现为视网膜病变、肾病或神经病，并且导致眼盲、肾衰竭和肢体损失(loss ofextremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。因此可以得出结论，改进的糖尿病疗法必须主要以尽可能保持血液葡萄糖接近生理学范围为目标。
[0006]对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI)≤30的患者，存在着一种特定的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与体重正常的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。因此，特别有必要在降低超重的情况下治疗这些患者中的糖尿病。
[0007]二甲双胍是一种在治疗不响应饮食调节的非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)中使用的双胍类降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中，可以需要其他用于控制2型糖尿病的措施。
[0008]化合物desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2 (AVE0010，利西拉来)是一种毒蜥外泌-4(Exendin-4)衍生物。AVE0010 在 W001/04156 中作为 SEQ ID N0:93 公开:
【权利要求】
1.一种用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含: (a)desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，和 (b)二甲双胍或/和其药学可接受盐。
2.一种用于降低2型糖尿病患者中的血浆胰高血糖素水平的药物组合，所述组合包含: (a)desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，和 (b)二甲双胍或/和其药学可接受盐。
3.依照权利要求1或2的药物组合，其中要治疗的受试者是肥胖的。
4.前述权利要求中任 一项的药物组合，其中所述要治疗的受试者具有至少30kg/m2的体重指数。
5.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述要治疗的受试者是成年受试者。
6.权利要求1至5中任一项的药物组合，其中所述要治疗的受试者不接受抗糖尿病治疗。
7.前述权利要求中任一项的药物组合，其中在所述要治疗的受试者中，在治疗开始的至少I年或至少2年前已经诊断出2型糖尿病。
8.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述要治疗的受试者具有约7%至约10%的HbA1。值。
9.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述要治疗的受试者具有至少8mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。
10.前述权利要求中任一项的药物组合,其中所述要治疗的受试者具有至少IOmmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小时血衆葡萄糖浓度。
11.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述要治疗的受试者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移,其中所述葡萄糖偏移是餐后2小时血浆葡萄糖浓度与膳食测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差。
12.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述要治疗的受试者是东方人或/和亚洲人种。
13.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备为供胃肠外施用。
14.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备为供以选自10 μ g至20 μ g范围的每日剂量施用。
15.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述二甲双胍或/和其药学可接受盐制备为供口服施用。
16.前述权利要求中任一项的药物组合，其还包括磺酰脲。
17.权利要求16的药物组合，其中所述磺酰脲制备为供口服施用。
18.一种用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，其包括对有此需要的受试者施用权利要求1和3至17中任一项的组合。
19.权利要求18的方法，其中所述受试者是权利要求3至12中任一项中限定的受试者。
20.一种用于降低2型糖尿病患者中的血浆胰高血糖素水平的方法，其包括对有此需要的受试者施用权利要求2至17中任一项的组合。
21.权利 要求20的方法，其中所述受试者是权利要求3至12中任一项中定义的受试者。
【文档编号】A61K38/26GK103841988SQ201280034737
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年5月11日 优先权日:2011年5月13日
【发明者】P.鲁斯, L.斯尔维斯特里, P.米奥塞克, J-L.平奎尔, A.辛塞林-莫里 申请人:赛诺菲-安万特德国有限公司