提供药物立即释放的抗破碎片剂的制作方法

提供药物立即释放的抗破碎片剂的制作方法【专利摘要】本发明涉及一种抗破碎片剂，这种片剂包含超过片剂总重量的三分之一的量的基质材料；和少于片剂总重量的三分之二的量的多个颗粒；其中所述颗粒包含药理学活性化合物和聚环氧烷；并形成基质材料中的非连续相。【专利说明】提供药物立即释放的抗破碎片剂发明领域[0001]本发明涉及包含基质材料和多个颗粒的抗破碎片剂(tamper-resistanttablet),所述颗粒包含药理学活性化合物并形成基质材料中的非连续相。[0002]发明背景大量的药理活性物质具有被滥用或误用的可能性，即它们可被用于产生与其打算的用途不一致的作用。因此，例如在控制严重至极其严重的疼痛方面呈现良好疗效的阿片样物质，经常被滥用以引起与沉醉相似的欣快状态。具体地讲，具有精神效应的活性物质因此被滥用。[0003]为了能够滥用，相应的剂型比如片剂或胶囊剂被粉碎，例如被滥用者磨碎，优选地使用水性液体自如此得到的粉末提取活性物质，并在任选地通过棉絮或纤维素填絮过滤后，非肠道特别是静脉内给予生成的溶液。这种类型的剂量与对于滥用者期望的结果即刺激(kick)的口服滥用相比较，导致活性物质的甚至更快的扩散。如果鼻腔给予粉末状剂型即吸入，也可达到这种刺激或这些陶醉样欣快状态。[0004]已经出现了为避免药物滥用的各种观念。[0005]已提出以一种方式在剂型中加入厌恶剂(aversiveagents)和/或拮抗剂，以使得当剂型被篡用时，它们仅产生其厌恶和/或拮抗作用。然而，这样的厌恶剂的存在大体上是不可取的，因此存在着提供足够的抗破碎而不依赖于厌恶剂和/或拮抗剂的需求。[0006]防止滥用的另一个概念依赖于药用剂型的机械性能，特别是增加的断裂强度(抗破碎性)。这样的药用剂型的主要优点是通过常规手段碾碎，特别是粉碎，例如以研钵研磨或通过锤子破碎是不可能的，或者至少基本上受到阻碍。因此，防碍了潜在的滥用者通常可得到的剂型的粉化过程或者至少使得这种粉化过程更加麻烦，而粉化过程对滥用是必须的。`[0007]这样的药用剂型可用于避免其中含有的药理学活性化合物的药物滥用，因为它们不能通过常规手段被粉碎，因此不能以粉末状形式即鼻腔给予。这些药用剂型的机械性能，特别是高断裂强度使得它们抗破碎。在这样的抗破碎药用剂型的情况下，其可参照例如WO2005/016313、WO2005/016314、WO2005/063214、WO2005/102286、WO2006/002883、WO2006/002884、WO2006/002886、WO2006/082097、WO2006/082099和W02009/092601。[0008]这些确保抗滥用的剂型以具有滥用可能性的活性物质的控制释放，优选地以延迟释放(retardedrelease)为区别特征。然而，活性物质的快速释放对于众多治疗应用，例如使用具有滥用可能性的活性物质缓解疼痛是必要的。[0009]WO2010/140007公开了包含熔融挤出的颗粒的剂型，这种未包衣颗粒包含药物，其中所述熔融挤出的颗粒作为基质中的非连续相存在。所述剂型提供药物的延长释放。[0010]WO2008/107149公开了含有一种或多种具有滥用可能性的活性物质、至少一种合成或天然的聚合物和至少一种崩解剂的阻碍滥用的多颗粒剂型，所述片剂的单个颗粒具有至少500N的断裂强度，和45分钟后至少75%的活性物质释放。示例性的胶囊剂提供药理学活性化合物的快速释放。[0011]US2010/0092553公开了其组成和结构使得有可能避免误用的固体多颗粒口服药用形式。所述微粒具有确保药物的改良释放的极厚涂层，并同时赋予所包衣的微粒抗破碎性，以避免误用。[0012]WO2008/033523公开了一种可包含颗粒的药用组合物，这种颗粒可至少包含一种易被滥用的活性药用成分。这种颗粒含有醇溶性和醇不溶性的和至少部分水溶性的材料两者。两种材料在醇和水的存在下成为粒状。颗粒也可在颗粒上包含呈现破抗碎性的包衣。使用醇基溶剂实施颗粒上的材料沉积。[0013]然而，胶囊剂的性能在每一方面，例如关于崩解时间、患者依从性(例如可吞咽性)和易于制造方面不能令人满意。此外，胶囊剂通常含有胶质，因此有引起牛海绵状脑病(BSE或TSE)的风险。就涉及抗破碎剂型而言，胶囊剂是不利的，因为它们一般地可易于打开，从而释放以粉末状或颗粒形式存在的成分而不需要任何机械撞击。如果在胶囊中含有不同类型的组分，例如除了不含药物的颗粒外还有含有药物的颗粒，潜在的滥用者也许能够在视觉上区分不同类型的完好的未破坏组分(例如依据其颜色、大小或其它宏观性质)而容许手工分离。[0014]然而，这些抗破碎剂型的性质在每个方面都不能令人满意。需要具有破抗碎性和尽可能快地释放(立即释放)药理学活性化合物的抗破碎剂型，即应在约30-45分钟或更早时显示达到85%-100%的释放逐渐增加。所述剂型应有利地具有可易于口服的形状、大小和重量。当然，所述剂型也应易于以成本有效的方式制备。当试图篡用剂型以制备适合于通过静脉内给予滥用的制剂时，可通过注射器与剩余部分分开的剂型的液体部分应尽可能地少，例如应含有不多于20wt.-%的起初在剂型中含有的药理学活性化合物。[0015]依据本发明的一个目的是提供抗破碎的药用剂型，其提供药理学活性化合物的快速释放，并且其与先前技术的抗破碎药用剂型相比较具有优势。[0016]该目的已经通过本专利权利要求书实现。·[0017]发明概述本发明涉及优选地用于口服给予的抗破碎片剂，其包含(i)超过片剂总重量的三分之一的量的基质材料；和(ii)少于片剂总重量的三分之二的量的多个颗粒；其中所述颗粒包含药理学活性化合物和聚环氧烷；并形成基质材料中的非连续相。[0018]已经令人惊讶地发现，抗破碎剂型的体外释放曲线可通过在基质材料中嵌入含有药理学活性化合物的颗粒，并增加基质材料与颗粒的相对重量比来加速。[0019]进一步地，已经令人惊讶地发现，任选地以预先压实的或预先成颗粒形式存在的基质材料的混合物，可与颗粒混合，并随后被压实成片剂，这样的片剂依次呈现优良的，即加速的崩解时间和体外释放特性。[0020]更进一步地，已经令人惊讶地发现，口服剂型可被设计在抗破碎性、崩解时间和药物释放、载药量、加工性能(尤其是成片性(tablettability))和患者依从性之间提供最佳的折中。[0021]发明详述图1图解说明依据本发明的片剂的优选实施方案。[0022]图2图解说明依据本发明的片剂的另一个优选的实施方案。[0023]图3显示具有不同组成和颗粒大小的依据本发明的不同片剂的体外释放曲线。[0024]图4显示具有不同组成的依据本发明的不同片剂的体外释放曲线。[0025]图5说明当经受断裂强度试验时，依据本发明的片剂中含有的颗粒的行为，特别是其可变形性。[0026]图6说明当经受断裂强度试验时常规颗粒的行为。[0027]图7显示通过测量常规颗粒的机械性能得到的距离-力-图表。[0028]图8显示通过测量依据本发明的颗粒的机械性能得到的距离-力-图表。[0029]图9显示通过测量依据本发明的颗粒的机械性能得到的距离-力-图表。[0030]本文使用的术语“片剂”指包含药理学活性化合物，并且实际上给予患者或由患者摄取的药用实体。其可在其制备中被压制或模制，并且其可具有几乎任何大小、形状、重量和颜色。大多数片剂打算被整个吞咽，因此优选的依据本发明的片剂被设计用于口服给予。然而，备选地片剂可溶解于口中、咀嚼、或在吞咽之前溶于液体中，并且一些片剂可置于体腔中。因此，依据本发明的片剂可备选地适合于颊、舌、直肠或阴道给予。植入也是可能的。[0031]依据本发明的片剂优选地可被视为MUPS制剂(多单元颗粒系统)。在一个优选的实施方案中，依据本发明的片剂为单片的。在另一个优选的实施方案中，依据本发明的片剂不为单片的。在这方面，单片的优选地意指片剂由没有连接或接缝的材料形成或组成，或者由单一的单元组成或构成。[0032]优选地，依据本发明的片剂含有其与胶囊剂具有相对高密度相比较的致密压实单元中的所有成分。[0033]依据本发明的片剂包含具有不同形态学和性质的亚单元，即含有药物的颗粒和基质材料，其中颗粒形成基质材料中的非连续相。所述颗粒一般地具有不同于基质材料的机械性能的机械性能。优选地，颗粒具有比基质材料更高的机械强度。依据本发明的片剂中的颗粒可通过常规手段例如固态核磁共振光谱学、光栅电子显微镜、太赫光谱等目测。[0034]依据本发明的片剂的一个优点是相同的颗粒可与不同量的基质材料混合，从而产生不同强度的片剂。[0035]依据本发明的片剂优选地具有在0.01-1.5g范围内，更优选地在0.05-1.2g范围内，仍然更优选地在0.1g-l.0g范围内，还更优选地在0.2g-0.9g范围内，和最优选地在0.3g-0.8g范围内的总重量。在一个优选的实施方案中，片剂总重量在500±450mg,更优选地在500±300mg，仍然更优选地在500±200mg，还更优选地在500±150mg，最优选地在500±100mg，并且特别是在500±50mg范围内。[0036]已经令人惊讶地发现，为片剂总大小的函数的片剂总重量可被优化，以在抗破碎性、崩解时间和药物释放、载药量、加工性能(尤其是成片性(tablettability))和患者依从性之间提供最好的折中。[0037]在一个优选的实施方案中，依据本发明的片剂为圆形片剂。该实施方案的片剂优选地具有在约I约30mm,特别是在约2mm-约25mm范围内，更具体地讲在约5mm-约23mm,甚至更具体地讲在约7mm-约13mm范围内的直径；和在约1.0mm-约12mm,特别是在约2.0mm-约10mm,甚至更具体地讲是在3.0mm-约9.0mm,甚至更具体地讲为在约4.0mm-约8.0mm范围内的厚度。[0038]在另一个优选的实施方案中，依据本发明的片剂为椭圆形片剂。该实施方案的片剂优选地具有约Imm_约30mm,特别是在约2mm-约25mm,更具体地讲在约5mm-约23mm，甚至更具体地讲在约7mm-约20mm范围内的纵向延伸(纵向延伸)；在约Imm-约30mm范围内，特别是在约2mm-约25mm,更具体地讲在约5mm-约23mm,甚至更具体地讲在约7mm-约13mm范围内的宽度；和在约1.0mm-约12mm范围内，特别是在约2.0mm-约10mm,甚至更具体地讲在3.0mm-约9.0mm,甚至进一步具体地讲在约4.0mm-约8.0mm范围内的厚度。[0039]依据本发明的片剂可任选地部分或完全地提供常规包衣。依据本发明的片剂优选地用常规薄膜包衣组合物进行薄膜包衣。合适的包衣材料可例如以商标Opadr/和Eudragit?经市售得到。[0040]合适材料的实例包括纤维素酯和纤维素醚，例如甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC);聚(甲基)丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯；以及天然的成膜剂。[0041]在一个特别优选的实施方案中，包衣为水溶性的。在一个优选的实施方案中，包衣为基于聚乙烯醇，例如聚乙烯醇-部分水解的，并可另外含有聚乙二醇，例如聚乙二醇3350和/或颜料。在另一个优选的实施方案中，包衣为基于羟丙基甲基纤维素的，优选地为具有3-15mPas粘度的轻丙甲纤维素(hypromellose)型2910。[0042]包衣可耐胃液，并按释放环境的pH值的函数溶解。通过这种包衣，可以确保依据本发明的片剂通过胃而不溶解，并且活性化合物仅在肠中释放。耐胃液的包衣优选地在5-7.5之间的pH值下溶解。[0043]包衣也可用于例如改善片剂的美学印象和/或味道和它们可吞咽的容易程度。将依据本发明的片剂包衣也可用于其它目的，例如改善稳定性和贮藏寿命。合适的包衣制剂包含成膜聚合物，例如聚乙烯醇或羟丙`基甲基纤维素，例如羟丙甲纤维素；塑化剂例如二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；遮光剂，例如二氧化钛；和薄膜增滑剂，例如滑石。合适的包衣溶剂为水以及有机溶剂。有机溶剂的实例为醇，例如乙醇或异丙醇；酮，例如丙酮或者卤代烃，例如二氯甲烷。依据发明的包衣片剂优选地通过首先制备片芯，并随后使用常规技术，例如在包衣锅中包衣来把所述片芯包衣而制备。[0044]本文使用的术语“抗破碎剂(tamper-resistant)”指可抵抗通过常规手段例如以研钵研磨或通过锤子破碎转化为适合于误用或滥用，特别是适合于鼻腔和/或静脉内给予的形式的片剂。在这方面，片剂本身可通过常规手段破碎。然而，在依据本发明的片剂中含有的颗粒呈现机械性能，使得它们不能通过常规手段进行任何进一步的粉碎。因为所述颗粒具有宏观尺寸和含有药理学活性化合物，它们不能经鼻腔给予，从而使得片剂能抗破碎。优选地，当试图篡用(tamper)剂型以制备适合于通过静脉内给予滥用的制剂时，可通过注射器从剩余部分分离的制剂的液体部分尽可能地少，优选地其含有不多于20wt.-%，更优选地不多于15wt.-%，还更优选地不多于10wt.-%，和最优选地不多于5wt.-%的最初含有的药理学活性化合物。优选地，这种性质通过以下步骤测试:(i)把或者完整的或者已通过两个勺子手动粉碎的片剂分配到5ml的纯净水中，(ii)把液体加热至高达其沸点，(iii)使液体在覆盖的容器中沸腾5分钟而不加入其它的纯净水，(iv)把热的液体吸到注射器中(配备有卷烟过滤嘴的针21G)，(V)测定在注射器内的液体中含有的药理学活性化合物的量。[0045]进一步地，当试图通过锤子或研钵破裂片剂时，所述颗粒趋向于相互粘附，从而分别形成聚集物和附聚物，其大小大于未处理的颗粒。[0046]依据本发明的片剂可被给予的受试者不受具体限制。优选地，受试者为动物，更优选地为人类。[0047]在依据本发明的片剂中，所述颗粒被掺入到基质材料中。从宏观的角度来看，基质材料优选地形成其中颗粒作为非连续相嵌入的连续相。[0048]优选地，基质材料为均匀一致的物质，优选地为固体组分的均匀混合物，其中嵌入了颗粒，从而使颗粒彼此在空间上分开。尽管可能颗粒的表面相互接触或至少非常密切地接近，多个颗粒优选地不能视为片剂内的单一的连续一致的物质。[0049]换句话说，依据本发明的片剂包含作为第一类型的体积要素的颗粒，其中优选均匀地含有药理学活性化合物和聚环氧烷；和作为不同于形成颗粒的材料的第二类型的体积要素的基质材料，优选地既不含有药理学活性化合物也不含有聚环氧烷，但是任选地为其分子量不同于聚环氧乙烷的聚乙二醇。[0050]依据本发明的片剂中的基质材料的目的是确保快速崩解和药理学活性化合物自崩解的片剂，即自所述颗粒的随后的释放。因此，基质材料优选地不含有可能分别对崩解和药物释放具有阻滞效应的任何赋形剂。因此，基质材料优选地不含有一般用作延长释放制剂中的基质材料的任何聚合物。[0051]图1图解说明依据本发明的片剂的优选实施方案。片剂(I)含有形成基质材料·(3)中的非连续相的多个颗粒(2)，基质材料依次形成连续相。[0052]依据本发明的抗破碎片剂包含超过片剂总重量的三分之一的量的基质材料。[0053]已经令人惊讶地发现，片剂中基质材料的含量可被优化，以在抗破碎性、崩解时间和药物释放、载药量、加工性能(尤其是成片性)和患者依从性之间提供最好的折中。[0054]优选地，基质材料的含量为基于片剂总重量的至少35wt.-%、至少37.5wt.-%或至少40wt.-%,更优选地为至少42.5wt.-%、至少45wt.-%、至少47.5wt.-%或至少50wt.-%,仍然更优选地为至少52.5wt.-%、至少55wt.-%、至少57.5wt.-%或至少60wt.-%,还更优选地为至少62.5wt.-%、至少65wt.-%、至少67.5wt.-%或至少60wt.-%，最优选地为至少72.5wt.-%、至少75wt.-%、至少77.5wt.-%或至少70wt.-%，并且特别是至少82.5wt.-%、至少85wt.-%、至少87.5wt.-%或至少90wt.-%。[0055]优选地，基质材料的含量为基于片剂总重量的至多90wt.-%、至多87.5wt.-%、至多85wt.-%或至多82.5wt.-%，更优选地为至多80wt.-%、至多77.5wt.-%、至多75wt.-%或至多72.5wt.-%,仍然更优选地为至多70wt.-%、至多67.5wt.-%、至多65wt.-%或至多62.5wt.-%,还更优选地为至多60wt.-%、至多57.5wt.-%、至多55wt.-%或至多52.5wt.-%，最优选地为至多50wt.-%、至多47.5wt.-%、至多45wt.-%或至多42.5wt.-%,并且特别是至多40wt.-%、至多37.5wt.-%或至多35wt.-%。[0056]在一个优选的实施方案中，基质材料的含量基于片剂的总重量计在40±5wt.-%,更优选地在40±2.5wt._%的范围内。在另一个优选的实施方案中，基质材料的含量基于片剂的总重量计在45±10wt.-%，更优选地在45±7.5wt.-%，仍然更优选地在45±5wt.-%，和最优选地在45±2.5wt.-%的范围内。在另一个更优选的实施方案中，基质材料的含量基于片剂的总重量计在50±10wt.-%，更优选地在50±7.5wt._%，仍然更优选地在50±5wt.-%，和最优选地在50±2.5wt.-%的范围内。在还有的另一个优选的实施方案中，基质材料的含量基于片剂的总重量计在55±10wt.-%，更优选地在55±7.5wt.-%，还更优选地在55±5wt.-%，和最优选地在55±2.5wt.-%的范围内。[0057]优选地，基质材料为混合物，优选地为至少两种不同组分，更优选地为至少三种不同组分的混合物。在一个优选的实施方案中，基质材料的所有组分均匀分布于由基质材料形成的连续相中。[0058]在一个优选的实施方案中，基质材料的所有组分的混合物作为粉末即非预先压实的形式掺和和使用，随后与含有药理学活性化合物和聚环氧烷的颗粒混合，并然后压制成片剂。当适当调整压片机时，可得到按照欧洲药典2.9.40“剂量单位的均匀性(UniformityofDosageUnits)”(UDU)具有约5_6之间的接受值的片剂。应在最大程度上避免振动(例如通过使料斗和压片机分开)，并且设备部件的空隙应尽可能地小。例如，在加上26个工位的旋转式压片机IMAS250上，以下参数是合适的:圆形凸模直径10mm;曲率半径8mm，没有凹陷；填充曲线(fillcurve)13mm;片剂重量500mg，速率:13700-13800片每小时；预压制力4.7kN;主压制力6.7kN和8.7kN;填充深度14.5mm和15mm;片块高度(预压制):3.5mm;片块高度(主压制):3.3mm和3.Imm;进料器的转速(Filomat):40rmp。[0059]在另一个优选的实施方案中，基质材料也以颗粒形式提供，即在制备依据本发明的片剂的过程中，基质材料的组分优选地被加工成颗粒，随后与含有药理学活性化合物和聚环氧烷的颗粒混合，然后压制成片剂。[0060]优选地，基质材料的颗粒的平均大小在颗粒的平均大小的±60%，更优选地在±50%，仍然更优选地在±40%，还更优选地在±30%，最优选地在±20%，并且特别是在土10%的范围内，所述颗粒含有药理学活性化合物和聚环氧烷。[0061]已经令人惊讶地发现，当这种`方式进行时，在掺和颗粒时的分离现象可被减小或者甚至完全抑制，从而基本上改善依据本发明的片剂的含量均匀性。[0062]特别令人惊讶的是，当打算混合和压制成片剂的颗粒越大，一般地越难以满足含量均匀性要求。与常规片剂相比较，依据本发明的片剂自基质材料的比较大的颗粒和任选地也自比较大的预压实颗粒制备。优选地，就依据本发明的片剂的含量均匀性而言，AV(合格值)为至多15，更优选地为至多14，仍然更优选地为至多13，还更优选地为至多12，甚至更优选地为至多11，最优选地为至多10和特别是为至多9。测定AV的方法为技术人员已知的。优选地，AV按照欧洲药典进行测定。[0063]依据本发明的片剂的这种优选实施方案在图2中图解说明。片剂⑴含有多个颗粒(2)，其形成基质材料(3)中的非连续相，基质材料依次形成连续相并且也以颗粒形式提供，各个颗粒在边界(4)相互紧密接触。因为基质材料的颗粒一般具有低于颗粒(2)的机械强度，基质材料的颗粒在通过压制制备片剂的过程中为变形的。[0064]基质材料的颗粒可通过用于自粉末混合物制备聚集物和附聚物的常规方法例如制粒和压实进行制备。[0065]在一个优选的实施方案中，基质材料的所有组分的混合物被掺混和压实，从而产生预先压实的基质材料。[0066]用于制备这种预先压实的基质材料的合适方法为技术人员已知的。优选地，预先压实通过干法制粒，优选地通过击压(slugging)或碾压进行。当这种方式进行时，一般将调整工艺参数以获得期望的性能(参见以下)。典型的工艺参数为压实力(优选地调整在2-12kN的范围内)、辊位移(优选地调整在2-5mm的范围内)和颗粒筛(优选地调整在1.0-2.0mm的范围内)。预先压实的材料的期望性能主要包括粒度和细粒含量。密度也可能起作用。粒度优选地在颗粒大小的范围内(对于具有0.8X0.8mm尺寸的颗粒优选地为至少60%>700Mm)。细粒(即具有小于600Mm大小的颗粒)的含量优选地为至多40%，更优选地为至多30%，最优选地为至多20%。所述工艺参数对所述期望的性能的影响可易于由技术人员通过常规试验来测定。[0067]在另一个优选的实施方案中，基质材料的所有组分的混合物进行干法制粒，从而产生粒状基质材料。在还有的另一个优选的实施方案中，基质材料的所有组分的混合物通过非水性溶剂例如乙醇进行湿法制粒，从而产生另一种粒状基质材料。然而，优选地避免水性制粒，因为这通常对片剂的崩解具有有害的影响。在还有的另一个优选的实施方案中，基质材料的所有组分的混合物例如通过挤出机、可加热的高剪切混合器或制粒机进行熔体制粒(meltgranulated)。[0068]如以上已经提及的那样，依据本发明的片剂中的基质材料应确保快速崩解和药理学活性化合物自崩解的片剂即自所述颗粒的随后释放。因此，基质材料优选地不含有可能分别对崩解和药物释放具有阻滞效应的任何赋形剂。进一步地，基质材料优选地不含有任何药理学活性化合物。[0069]优选地，基质材料包含崩解剂。合适的崩解剂为技术人员已知的，并且优选地选自交联羧甲基纤维素钠(Na-CMC)(例如交联羧甲基纤维素(Crosscarmellose),Ac-D1-Sol?)、交联酪蛋白(例如Esma-Spreng?)、得自大豆的多糖混合物(例如Emcosoy?)、预处理的玉米淀粉(例如Amijel?)、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烧酮(PVP)(例如Kollidone?、Polyplasdone?、Polydone?)、交联聚乙烯批咯烧酮(PVPCl)(例如Polyplasdone?XL)、淀粉和预处理的淀粉例如羧甲基淀粉钠(例如Explotab?、Prejel?、Primotab?ET、Starch?1500、Ulmatryr)。交联的聚合物为特别优选的崩解剂，尤其是交联羧甲基纤维素钠(Na-CMC)或交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPCl)。[0070]优选地，崩解剂包含在依据本发明的片剂的基质材料中而不是在颗粒中。[0071]在一个优选的实施方案中，基质材料中的崩解剂的含量在基于基质材料总重量的5±4wt.-%,更优选地在5±3wt.-%,仍然更优选地在5±2.5wt.-%,还更优选地在5±2wt.-%，最优选地在5±1.5wt.-%，并且特别是在5±Iwt.-%的范围内。在另一个优选的实施方案中，基质材料中的崩解剂的含量在基于基质材料总重量的7.5±4wt.-%，更优选地在7.5±3wt.-%，仍然更优选地在7.5±2.5wt.-%，还更优选地在7.5±2wt.-%，最优选地在7.5±1.5wt.-%，并且特别是在7.5±Iwt.-%的范围内。在还有的另一个优选的实施方案中，基质材料中的崩解剂的含量在基于基质材料总重量的10±4wt.-%，更优选地在10±3wt._%，仍然更优选地在10±2.5wt.-%，还更优选地在10±2wt.-%，最优选地在10±1.5wt.-%，并且特别是在10±Iwt.-%的范围内。在另一个优选的实施方案中，基质材料中的崩解剂的含量在基于基质材料总重量的12.5±4wt.-%，更优选地在12.5±3wt._%，仍然更优选地在12.5±2.5wt.-%，还更优选地在12.5±2wt.-%，最优选地在12.5±1.5wt.-%，并且特别是在12.5±Iwt.-%的范围内。[0072]在一个优选的实施方案中，片剂中的崩解剂的含量在基于片剂总重量的2±1.8wt.-%,更优选地在2±1.5wt.-%,仍然更优选地在2±1.3wt.-%,还更优选地在2±1.0wt.-%，最优选地在2±0.8wt.-%，并且特别是在2±0.5wt.-%的范围内。在另一个优选的实施方案中，片剂中的崩解剂的含量在基于片剂总重量的4±1.8wt.-%，更优选地在4±1.5wt.-%,仍然更优选地在4±1.3wt.-%,还更优选地在4±1.0wt.-%,最优选地在4±0.8wt.-%，并且特别是在4±0.5wt.-%的范围内。在还有的另一个优选的实施方案中，片剂中的崩解剂的含量在基于片剂总重量的6±1.8wt.-%，更优选地在6±1.5wt.-%，仍然更优选地在6±1.3wt.-%，还更优选地在6±1.0wt.-%，最优选地在6±0.8wt.-%，并且特别是在6±0.5wt.-%的范围内。在另一个优选的实施方案中，片剂中的崩解剂的含量基于片剂总重量的8±1.8wt.-%，更优选地在8±1.5wt.-%，仍然更优选地在8±1.3wt.-%，还更优选地在8±1.0wt.-%，最优选地在8±0.8wt.-%，并且特别是在8±0.5wt.-%的范围内。[0073]优选地，基质材料包含与一种或多种水不溶性药用赋形剂，优选地为填充剂/粘合剂和/或润滑剂组合的崩解剂。[0074]优选地，基质材料包含填充剂或粘合剂。因为许多填充剂可视为粘合剂并且反之亦然，为了本说明书的目的，“填充剂/粘合剂”指适合作为填充剂、粘合剂或或两者兼而有之的任何赋形剂。因此，基质材料优选地包含填充剂/粘合剂。[0075]优选的填充剂(=填充剂/粘合剂)选自二氧化娃(e.g.Aerosil?)、微晶纤维素(例如Avicel?、Elcema?、Emocel?、ExCel?、Vitacell?)、纤维素醚(例如Natrosol?、Klucel?、Methocel?、Blanose?、Pharmacoat?、Viscontran?)、甘露醇、糊精、右旋糖、憐酸氢|丐(例如Emcompress?)、麦芽糊精(例如Emdex?)、乳糖(例如Fast-FlowLactose?、Ludipress?、Tablettose?、Zeparox?)、聚乙烯吡咯烧酮(PVP)(例如Kollidone?、Polyplasdone?、Polydone?)、鹿糖(例如Nu·-Tab?、SugarTab?)、镁盐(例如MgCO3>MgO>MgSiO3)、淀粉和预处理的淀粉(例如Prejel?、Primotab?ET、Starch?1500)。优选的粘合剂选自海藻酸盐、壳聚糖；及以上提及的任何一种填充剂(=填充剂/粘合剂)。[0076]一些填充剂/粘合剂也可用于其它目的。已知例如二氧化硅作为助流剂呈现优良的功能。因此，优选地，基质材料包含助流剂例如二氧化硅。[0077]在一个优选的实施方案中，基质材料中的填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物的含量基于基质材料的总重量计在50±25wt.-%，更优选地在50±20wt.-%，仍然更优选地在50±15wt.-%，还更优选地在50±10wt.-%，最优选地在50±7.5wt.-%，并且特别是在50±5wt.-%的范围内。在另一个优选的实施方案中，基质材料中的填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物的含量基于基质材料的总重量计在65±25wt.-%，更优选地在65±20wt.-%，仍然更优选地在65±15wt.-%，还更优选地在65土10wt.-%，最优选地在65±7.5wt.-%，并且特别是在65±5wt.-%的范围内。在还有的另一个优选的实施方案中，基质材料中的填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物的含量基于基质材料的总重量计在80±19wt.-%，更优选地在80±17.5wt.-%，仍然更优选地在80±15wt.-%，还更优选地在80土10wt.-%，最优选地在80±7.5wt.-%，并且特别是在80±5wt.-%的范围内。在另一个优选的实施方案中，基质材料中的填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物的含量基于基质材料的总重量计在90±9wt.-%,更优选地在90±8wt.-%,仍然更优选地在90±7wt.-%，还更优选地在90±6wt.-%，最优选地在90±5wt.-%，并且特别是在90±4wt.-%的范围内。[0078]在一个优选的实施方案中，片剂中的填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物的含量基于片剂的总重量计在25±24wt.-%，更优选地在25±20wt._%，仍然更优选地在25±16wt.-%，还更优选地在25±12wt.-%，最优选地在25±8wt.-%，并且特别是在25±4wt.-%的范围内。在另一个优选的实施方案中，片剂中的填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物的含量基于片剂的总重量计在30±29wt.-%，更优选地在30±25wt.-%，仍然更优选地在30±20wt.-%，还更优选地在30±15wt.-%，最优选地在30±10wt.-%，并且特别是在30±5wt.-%的范围内。在还有的另一个优选的实施方案中，片剂中的填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物的含量基于片剂的总重量计在35±34wt.-%，更优选地在35±28wt.-%，仍然更优选地在35土22wt.-%，还更优选地在35土16wt.-%，最优选地在35±10?七-%，并且特别是在35±4wt.-%的范围内。在另一个优选的实施方案中，片剂中的填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物的含量基于片剂的总重量计在40±39wt.-%,更优选地在40±32wt.-%,仍然更优选地在40±25wt.-%,还更优选地在40±18wt.-%，最优选地在40±11wt.-%，并且特别是在40±4wt.-%的范围内。[0079]优选地，填充剂/粘合剂包含在依据本发明的片剂的基质材料中而不是在颗粒中。[0080]在一个优选的实施方案中，一部分(例如总片剂质量的10%)基质在颗粒上形成颗粒(优选地通过非水性湿法制粒，例如用异丙醇(isopropylicalcohol)),并把剩余的基质材料在压制/加工成片剂之前加入到如此形成颗粒的包衣颗粒中并进行掺混。因此，按照该实施方案，颗粒用一部分基质材料包衣，而基质材料的剩余部分优选地以非粒状形式使用。[0081]优选地，基质材料包含优选`地选自以下的稀释剂或润滑剂:硬脂酸钙、硬脂酸镁、甘油单山箭酸酯(例如Compritol?)、M`yvatex?、Precirol?、Precirol?Ato5、硬脂酸醇富马酸钠(例如Pru/)和滑石。硬脂酸镁为特别优选的。优选地，基质材料中的润滑剂的含量基于基质材料的总重量和基于片剂的总重量为至多10.0wt._%，更优选地为至多7.5wt.-%，仍然更优选地为至多5.0wt.-%,还更优选地为至多2.0wt.-%,甚至更优选地为至多1.0wt.-%，并且最优选地为至多0.5wt.-%。[0082]在特别优选的实施方案中，基质材料包含崩解剂、填充剂/粘合剂和润滑剂的组八口ο[0083]基质材料的崩解剂、填充剂/粘合剂和润滑剂相对于基质材料的总重量的特别优选的含量，作为实施方案A1-A6在此概述在下表中:【权利要求】1.一种抗破碎片剂，其包含(i)超过片剂总重量的三分之一的量的基质材料；和(ii)少于片剂总重量的三分之二的量的多个颗粒；其中所述颗粒包含药理学活性化合物和聚环氧烷；并形成基质材料中的非连续相。2.依据权利要求1的片剂，其按照欧洲药典，在体外条件下提供药理学活性化合物的立即释放。3.依据权利要求1或2的片剂，其在体外条件下具有按照欧洲药典测量的至多3分钟的崩解时间。4.依据前述权利要求中任何一项的片剂，其中所述基质材料的含量为基于片剂的总重量的至少40wt.-%。5.依据前述权利要求中任何一项的片剂，其中所述药理学活性化合物为阿片样物质。6.依据前述权利要求中任何一项的片剂，其中所述颗粒具有约1000±250ym的平均直径和/或约750±250μm的平均长度。7.依据前述权利要求中任何一项的片剂，其中所述药理学活性化合物分散于聚环氧烷中。8.依据前述权利要求中任何一项的片剂，其中所述聚环氧烷的含量为基于颗粒的总重量的至少25wt.-%。9.依据前述权利要求中任何一项的片剂，其中所述药理学活性化合物的含量为基于颗粒的总重量的至少25wt.-%。10.依据前述权利要求中任何一项的片剂，其中所述颗粒被热熔挤出。11.依据前述权利要求中任何一项的片剂，其中所述颗粒被薄膜包衣。12.依据前述权利要求中任何一项的片剂，其中所述基质材料也以颗粒形式存在。13.依据前述权利要求中任何一项的片剂，其中所述基质材料经干法制粒或压实。14.依据前述权利要求中任何一项的片剂，其中所述基质材料包含粘合剂、填充剂、崩解剂和/或润滑剂。15.依据权利要求14的片剂，其中所述崩解剂为交联的。【文档编号】A61K9/20GK103857386SQ201280038097【公开日】2014年6月11日申请日期:2012年7月27日优先权日:2011年7月29日【发明者】S.施韦尔,M.豪普茨,U.吕特格斯,L.巴恩沙伊德,J.佩茨申请人:格吕伦塔尔有限公司