反式-氯米芬代谢物及其用途
【专利摘要】本发明涉及基本上纯的反式-氯米芬代谢物。本发明也涉及包含这些代谢物的药物组合物和它们在治疗障碍中的用途，所述障碍包括：继发性性腺功能减退症、II型糖尿病、升高的胆固醇、升高的甘油三酯、消瘦、脂质营养不良、女性和男性不育、良性前列腺肥大、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌。
【专利说明】反式-氯米芬代谢物及其用途
【技术领域】
[0001]本申请要求2011年8月4日提交的美国临时专利申请号61/515，278在美国法典第35篇第119(e)条下的权益，其整个内容特此通过引用并入。
[0002]本发明涉及基本上纯的形式的反式-氯米芬的代谢物、包含它们的药物组合物和用于治疗不同的激素依赖性障碍的方法。
【背景技术】
[0003]氯米芬是一种与他莫昔芬有关的选择性雌激素受体调节剂。氯米芬结合雌激素受体并阻断在下丘脑上的正常雌激素反馈和随后在垂体上的负反馈。这导致黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的增加。在男性中，这些增加水平的促性腺素刺激睾丸的莱迪希细胞并导致更高睾酮水平的产生。例如，Tenover等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.64\ 1103, (1987)和 Tenover 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.64:1119, (1987)发现了在用氯米芬治疗以后FSH、LH在年轻和老年男性中的增加。他们还发现了男性中的游离睾酮和总睾酮的增加，其中年轻男性呈现出显著增加。
[0004]在女性中，氯米芬目前被批准为用于在停止排卵的妇女中诱导排卵的顺式-和反式-异构体的混合物，其中顺式-异构体占约30%至50% (Merck Manual)。在施用氯米芬以后LH和FSH在停止排卵的女性中的增加会导致卵泡生长和最终的排卵。该药物被推荐以至多100 mg的剂量每天施用持续5天。
[0005]Ernst等人，J.Pharmaceut.Sc1.65\ 148 (1976)已经证实,氯米芬是被称为顺式，-Z-,氯米芬(顺式-氯米芬或珠氯米芬)和反式_，E-,氯米芬(反式_氯米芬或恩氯米芬)的两种几何异构体的混合物`。根据Ernst,等)\，反式-氯米芬HCI具有149°C -150.5V的熔点，而顺式-氯米芬HCI具有156.5V _158°C的熔点。Ernst等人已经注意到，(反式异构体)是抗雌激素的(AE)，而顺式异构体呈更有效和更加雌激素的形式，并已被报道具有抗雌激素活性。作者将药物对排卵活性的作用归因于两种形式，指出:所述混合物比单独的反式-氯米芬更有效。反式异构体在下丘脑水平帮助排卵。雌激素的异构体顺式-氯米芬促成在生理学途径的别处增强的排卵，从而导致排卵。还报道各异构体具有不同的体内半衰期。已经报道，顺式异构体保留残余血液水平持续超出单次剂量后一个月。
[0006]已经将氯米芬与许多副作用相关联，所述副作用包括:视力模糊、腹部不适、男子乳腺发育、睾丸瘤、血管舒缩潮红、恶心和头痛。此外，其它研究提示，氯米芬具有遗传毒性作用和肿瘤增强作用。这些观察的净结果(net outcome)是，就男性中用于治疗睾酮缺乏的长期疗法而言，具有30%至50%的顺式异构体的目前形式的氯米芬是不可接受的。
[0007]已经证实，口服施用的氯米芬的反式-异构体(反式-氯米芬或恩氯米芬)可有效地治疗从男性中的继发性性腺功能减退症到停止排卵的女性中的排卵诱导的众多障碍。但是，肝脏对药物的首过代谢需要口服施用相对较高的剂量才能达到治疗效果。如果发现反式-氯米芬的活性代谢物，将会造成本领域的重大进步。
【发明内容】
[0008]本发明提供了基本上纯的反式-氯米芬代谢物及其盐，优选柠檬酸盐。也提供了药物组合物，其包含基本上纯的反式-氯米芬代谢物或其盐和药学上可接受的载体。
[0009]本发明还涉及治疗和/或预防障碍的方法，所述障碍可通过施用有效量的反式-氯米芬得到改善。换而言之，本发明提供了一种治疗可用反式-氯米芬治疗的任意障碍的方法，所述方法包括:给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的基本上纯的反式-氯米芬代谢物或包含所述代谢物的药物组合物。
[0010]通过施用有效量的反式-氯米芬而改善(且其因此可以根据本发明进行治疗)的障碍的例子包括、但不限于，继发性性腺功能减退症、II型糖尿病、升高的胆固醇、升高的甘油三酯、消瘦、脂质营养不良、女性和男性不育、良性前列腺肥大、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌。
【专利附图】
【附图说明】
[0011]图1是健康男性(年轻和老年)中的正常分泌总血清睾酮分布的图形表示。
[0012]图2显示了反式-氯米芬的化学结构。
【具体实施方式】
[0013]尽管本发明能够以不同的形式体现，但作出几个实施方案的以下描述，条件是本公开内容应认为是本发明的例证，且无意将本发明限于所阐述的具体实施方案。标题仅为了方便而提供，且不应解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下阐述的实施方案可与在任何其它标题下阐述的实施方 案组合。
[0014]应当理解，可由本文出示的数字或数据中的任一个形成的任何范围、比例和比例的范围代表本发明的其它实施方案。这包括含有或不含有有限上限和/或有限下限的可形成的范围。因此，技术人员应理解，许多这样的比例、范围和比例的范围可从本文出示的数据和数字明确导出，并且全部代表本发明的实施方案。
[0015]在公开和描述本发明的化合物、组合物和方法之前，应当理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而无意成为限制性的。必须指出，除非上下文另外清楚地指明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。
[0016]定义
术语“口服”施用是指，活性剂是在被设计为摄取(即被设计为递送至胃肠系统用于吸收)的制剂中。
[0017]术语“有效剂量”是指，足以治疗特定病症的组合物的活性组分的量。
[0018]本文中使用的术语“治疗”表示，任何孕酮依赖性的障碍或病症的任何治疗，并且包括但不限于:抑制障碍或病症从而阻止障碍或病症的发展；缓解障碍或病症，例如造成障碍或病症的消退；或缓解由疾病或障碍引起的病症，从而缓解疾病或障碍的症状。
[0019]与孕酮依赖性的障碍或病症有关的术语“防止”或“预防”是指，如果障碍或病症尚未发生，则阻止障碍或病症发展的发作，或者如果障碍或病症已经存在，则阻止障碍或病症进一步发展。
[0020]术语“基本上纯的”是指，通过高效液相色谱法(HPLC)测得，本发明的化合物具有大于约80%、优选地大于约90%、更优选地大于95%的纯度，且最优选地具有大于约99%的纯度。
[0021]术语“药学上可接受的盐”表示，从药学上可接受的无毒的无机或有机酸制备的盐。无机酸包括、但不限于:盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。有机酸包括、但不限于脂族酸、芳族酸、羧酸和磺酸有机酸，包括、但不限于，甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、羟乙酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、对氨基苯磺酸、海藻酸和半乳糖醛酸。一种优选的盐是柠檬酸盐。
[0022]在不同的实施方案中，本发明提供了基本上纯的形式的反式-氯米芬的代谢物。所述代谢物可以从适当的来源纯化，或者可以以纯化的和分离的形式合成制备。例如，在施用反式-氯米芬以后，可以从试验动物的身体组织或流体鉴别和分离出本发明的代谢物。可替换地，在与反式-氯米芬一起温育以后，可以从动物肝细胞鉴别和分离出本发明的代谢物。 [0023]在一个方面，所述代谢物可以源自细胞色素P450 (CYP)家族的肝酶的作用。口服试剂的代谢经常是由于存在于肝细胞中的这些酶的作用。这样的“首过”代谢(其中药物在分布至身体之前从肠穿过肝)代表活性药学试剂从消化道向血流转移的势垒。CYP酶分成不同的种类，且在哺乳动物中具有类似的成员。
[0024]在不同的实施方案中，本发明提供了一种反式-氯米芬代谢物，其通过CYP2或CYP3家族的成员的催化作用而产生。在优选的实施方案中，所述代谢物主要通过CYP2D6和/或CYP3A4和/或CYP3A5的催化作用而产生。
[0025]在一个实施方案中，本发明提供了一种反式-氯米芬代谢物，其具有选自以下的化学式=C26H29NO4 ；C27H31N03 ；C26H30N03C1 ；C32H36N08C1 ；C26H30N03C1 ；C27H30N03C1 A2H36NO8Cl ；C26H28NO3Cl ；C36H43N407SC1 ；C26H30N03C1 ；C36H43N4O7SCl ；C27H31NO3 ；C24H24NO2Cl ；C26H28NO2Cl ；C27H30NO3Cl ；C27H30NO6ClS ；C26H28NO3Cl ；C26H28NO7Cl ；C26H28NO2Cl ；C27H30NO3CI ；C24H24N0C1 ；C26H28NO2Cl ;和 C24H24NO2Cl。
[0026]在一个优选的实施方案中，所述反式-氯米芬代谢物具有选自以下的化学式:C26H30NO3Cl, C26H28NO2Cl, C27H30NO3Cl 和 C24H24NOCl0
[0027]在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了一种基本上纯的反式-氯米芬代谢物，即具有式
OH
?
V.L η的通过CYP2D6的催化作用而产生的4-羟基-反
I 广f ?
IlI
式-氯米芬(或4-0H-反式-氯米芬)，和其药学上可接受的盐。该代谢物通过在反式-氯米芬苯基环的对位处的4-羟基化而形成。
[0028]在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种基本上纯的反式-氯米芬代谢, 物，即具有式
【权利要求】
1.一种基本上纯的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有选自C26H3tlNO3CUC26H28NO2Cl, C27H30NO3Cl 和 C24H24NOCl 的化学式。
2.根据权利要求1所述的基本上纯的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有选自以下的结构式:
3.—种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求2所述的化合物和药学上可接受的载体。
4.一种用于在有此需要的人类男性患者中治疗继发性性腺功能减退症或与其有关的障碍的方法，所述方法包括:给所述患者施用有效量的根据权利要求3所述的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中间歇地施用所述组合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中每3-30天间隔给所述患者施用所述组合物I次。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在所述间隔期间维持至少300ng/DL的血清睾酮水平。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述与继发性性腺功能减退症有关的障碍选自:肌肉质量下降、骨密度下降、性欲下降、少精子症和无精子症。
9.一种用于治疗人类女性不育的方法，所述方法包括:给所述女性施用有效量的根据权利要求3所述的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中将所述组合物作为每日剂量施用给所述女性，持续连续5天的时段。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述女性是停止排卵的。
12.根据权利要求9所述的方法，其中在月经周期的卵泡早期期间施用所述组合物。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述连续5天的给药时段开始于自发的或诱导的月经开始以后第二天至第五天。
14.一种用于在人类男性中预防代谢综合征向II型糖尿病的转变的方法，所述方法包括:给具有代谢综合征的人类男性施用有效量的根据权利要求3所述的组合物。
15.一种用于在人类男性中降低空腹血糖水平的方法，所述方法包括:给有此需要的男性施用有效量的根据权利要求3所述的组合物。
16.一种用于在人类男性中治疗II型糖尿病的方法，所述方法包括:给具有II型糖尿病的人类男性施用有效量的根据权利要求3所述的组合物。
17.一种用于在人类女性中预防乳腺癌的方法，所述方法包括:给具有增加的发展乳腺癌风险的女性施用有效量的根据权利要求3所述的组合物。
18.一种用于在人类女性中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括:给具有乳腺癌的女性施用有效量的根据权利要求3所述的组合物。
19.一种用于在人类女性中治疗子宫内膜癌、子宫癌或卵巢癌的方法，所述方法包括:给有此需要的女性施用有效量的根据权利要求3所述的组合物。
20.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的盐是柠檬酸盐。
21.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式
22.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式
【文档编号】A61K31/138GK103702975SQ201280038230
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年8月3日 优先权日:2011年8月4日
【发明者】J.S.波多尔斯基, R.D.维勒 申请人:利普生物药剂公司