类维生素a化合物至皮脂腺的靶向递送的制作方法
【专利摘要】本文公开的是外用皮肤组合物，其包含粒子，其中所述粒子包含a)生物可降解聚合物，以及b)选自由(I)和(II)组成的组的类维生素A，或其药学上可接受的盐，其中所述粒子具有在0.1μm与10μm之间的平均直径，并且其中变量如本说明书所定义。所述组合物适用于治疗与过量皮脂产生相关的病状。
【专利说明】类维生素A化合物至皮脂腺的靶向递送
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求在2011年6月3日提交的美国临时申请序列号61/493，341的权益，此申请以引用的方式整体并入本文。
[0003]背景
[0004]人类皮肤由三个主要层构成:角质层、表皮以及真皮。外层为角质层。其主要功能在于充当外部环境的屏障。脂质分泌到角质层的表面，其中所述脂质降低角质层的透水性。皮脂通常由 95% 的这些脂质构成。Abramovits 等人,Dermatologic Clinics, 18:4(2000)。除维持表皮的渗透性屏障之外，皮脂还将抗氧化剂运输至皮肤表面并且防御微生物定殖。
[0005]皮脂在皮脂腺中产生。这些腺体存在于身体的大多数表面上。最高浓度的这些腺体出现在头皮、前额和面部。尽管皮脂起到重要的生理作用，但是许多个体经历过量的皮脂产生，尤其是在面部区域。增加的皮脂分泌率称为皮脂溢。
[0006]脂溢性皮炎也与皮脂溢相关。病状的特点在于出现皮肤的发红、剥落、油性区域，最常见在头皮、鼻唇褶、耳朵、眉毛和胸部上。在临床文献中，脂溢性皮炎还可称为“脂溢性银屑病”、“脂溢性湿疹”、“头皮屑”和“头皮糠疹(capitis pityriasis)”。酵母菌感染为脂溢性皮炎的诱发因素。酵母菌在皮脂上繁殖并且在皮肤上留下高浓度的不饱和脂肪酸，从而刺激皮肤。
[0007]寻常痤疮与临床皮脂溢相关并且皮脂分泌率与寻常痤疮的严重性之间存在直接的关系。尽管在青春期 期间皮脂产生增加(尤其在男孩中，由于雄激素刺激)，但是仅仅增加的皮脂不会引起痤疮。细菌，最重要地痤疮丙酸杆菌(P.acnes)，以皮脂为食并且因此在患有痤疮的人中以增加的数量存在。大部分与痤疮相关的炎症由细菌产生的酶的作用引起。寻常痤疮的特点在于具有皮脂溢(鳞屑状红色皮肤)、黑头粉刺(黑头和栗粒疹)、丘疹(针头大小)、脓疱(疙瘩)、小瘤(大丘疹)以及在更严重的情况下，瘢痕形成的皮肤区域。其主要使用密集的皮脂滤泡群体影响皮肤，如面部、上胸部和背部。
[0008]存在痤疮的四个关键致病因素:
[0009]?滤泡性角化过度
[0010]?痤疮丙酸杆菌(P.acnes)
[0011]?炎症
[0012]?过量皮脂产生(皮脂溢)
[0013]痤疮也为具有仅轻微有效的治疗选择的未被开发的市场。仅只有一种减少皮脂产生的产品一口服Accutane? (异维甲酸)已卓有成效，但是以具有包括需要大量的患者监测的致畸性的显著副作用的黑框警告为代价。Accutane?被指明仅用于严重的以及对其它治疗顽固的痤疮。因此，本领域存在对于能够减少皮脂产生以及治疗与其相关的病状的额外药剂的需要。
[0014]由于降低对于不良的全身效应的风险，所以外用疗法通常优于口服疗法。用于痤疮的最常见的外用药物可分成以下类别:
[0015]?类维生素A ( 即，他扎罗汀、维甲酸、阿达帕林)[0016]?抗生素(即，克林霉素)
[0017]?过氧化苯甲酰(BPO)
[0018]?其它(即，氨苯砜、壬二酸)
[0019]虽然可以利用许多外用疗法，但是其中没有一个解决全部的四个因素并且大部分专攻这些因素中的少数。目前，市场上没有外用疗法解决过量皮脂产生。皮脂由皮脂腺产生，其为毛囊的附属物，因此以皮脂腺为目标对于更有效的疗法是有意义的。由于痤疮丙酸杆菌依赖皮脂而生存，所以也认为减少皮脂间接地减少痤疮丙酸杆菌。
[0020]外用类维生素A主要通过正常化漏斗状角化过度和减少炎症来起作用，因此外用类维生素A保持为治疗轻度至中度痤疮的支柱。目前的外用类维生素A制剂不抑制皮脂产生并且其使用通常受局部耐受性(即，皮肤刺激性)的限制。
[0021]他扎罗汀为RAR(维甲酸受体)P / Y选择性RA(维甲酸)，其被批准用于痤疮和银屑病的外用治疗。他扎罗汀的目前外用制剂(乳膏、凝胶)不抑制皮脂产生，大概因为这些制剂不能使高选择性药物暴露于皮脂腺。因此，存在对于提供至皮脂腺的他扎罗汀的靶向递送的新型方法的需要。本发明涉及皮肤外用组合物，其包含囊封的类维生素A化合物(如他扎罗汀)。
[0022]R.Toll 等人,J Invest Dermatoll23:168-176，2004,涉及微球体在终毛滤泡的滤泡性靶向中的渗透特征。
[0023]Christian Wischke 等人，International Journal ofPharmaceutics364 (2008) 298-327涉及PLA/PLGA微粒中囊封的疏水性药物的原理。
[0024]Annika Vogt 等人，J Investig Dermatol Symp ProclO: 252-255，2005 涉及滤泡性靶向一选择性皮肤病疗法中有前途的工具。
[0025]Alain Rolland 等人，Pharmaceutical Research,第 10 卷，第 12 期，1993 涉及使用聚合微球体的至毛囊皮脂结构的特异性位点的药物递送。
[0026]Gisele A.Castro 等人，International Journal ofPharmaceutics381 (2009) 77-83涉及形成作为替代物的离子配对以改善囊封和稳定性，并且降低装载在固体脂质纳米粒子中的维甲酸的皮肤刺激性。
[0027]发明概述
[0028]发明人已发现某些类维生素A化合物，当如本文所述配制时，渗透毛囊至皮脂腺的深处，从而允许类维生素A化合物直接作用在腺体上。因此，在一个实施方案中，制剂允许类维生素A化合物在腺体上施加更强且更多的选择性作用，其能够抑制皮脂产生，从而减少总体疾病症状。这些制剂还可同时减少药物相关的皮肤副作用(如刺激性)和与全身性药物暴露相关的风险。在另一个实施方案中，制剂能够使化合物缓慢释放，将靶组织暴露于更恒定水平的药物，其减少治疗病状所需要的总药物，这还可改善效力和耐受性。
[0029]根据这些实施方案，本文所公开的是一种皮肤外用组合物，其包含粒子，其中粒子包含
[0030]a)生物可降解聚合物，以及
[0031]b)下式化合物:
[0032]
【权利要求】
1.一种皮肤外用组合物，其包含粒子，其中所述粒子包含 a)生物可降解聚合物，以及 b)下式化合物: 其中:
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述粒子具有不大于约5的平均直径。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述粒子具有不大于约4y m的平均直径。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述粒子具有不大于约IU m的平均直径。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物可降解聚合物选自由聚羟基脂肪族羧酸、聚酯、多糖及其组合组成的组。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物可降解聚合物为聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述粒子为球体。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述粒子为圆柱体。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物为他扎罗汀。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物为他扎罗汀酸或其药学上可接受的盐、酯或酰胺。
11.一种用于治疗与过量皮脂产生相关的病状的方法，所述方法包括将权利要求1的所述组合物局部涂覆至需要所述治疗的患者的皮肤上。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述病状选自由以下组成的组:寻常痤疮、脂溢性皮炎和毛发角化病。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述组合物提供所述化合物的延长释放。
14.一种皮肤外用组合物，其包含粒子，其中所述粒子包含 a)生物可降解聚合物，以及 b)下式化合物:
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述粒子具有不大于约IOym的平均直径。
16.如权利要求14所述的组合物，其中所述粒子具有不大于约5u m的平均直径。
17.如权利要求14所述的组合物，其中所述粒子具有不大于约IU m的平均直径。
18.如权利要求14所述的组合物，其中所述生物可降解聚合物为PLGA。
19.如权利要求14所述的组合物，其中所述粒子为球体。
20.如权利要求14所述的组合物，其中所述粒子为圆柱体。
21.一种用于治疗与过量皮脂产生相关的病状的方法，所述方法包括将权利要求14的所述组合物局部涂覆至需要所述治疗的患者的皮肤上。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述病状选自:寻常痤疮、脂溢性皮炎和毛发角化病。
23.如权利要求14所述的方法，其中所述组合物提供所述化合物的延长释放。
【文档编号】A61K31/4436GK103732218SQ201280038689
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年6月1日 优先权日:2011年6月3日
【发明者】J·E·唐奈罗, 杨嵘 申请人:阿勒根公司