Pi3k抑制剂与mek抑制剂的协同组合的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种药物组合，该药物组合包含用于同时给药、分开给药或序贯给药的(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡啶-4-基]噻唑-2-基}酰胺)或其药学上可接受盐、和(b)至少一种丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂或其药学上可接受盐、以及任选地至少一种药学上可接受载体；这种组合在治疗增生性疾病中的用途；以及治疗患有增生性疾病的受试对象的方法，该方法包括给予治疗有效量的这种组合。
【专利说明】PI3K抑制剂与MEK抑制剂的协同组合
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物组合，该药物组合包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶-4-基]-噻唑-2-基}酰胺)或其药学上可接受盐，和(b)选自6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺、(S)-5-氟-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基氨基)-N-(2-羟基丙氧基)-1-甲基_6_氧代-1, 6- 二氢吡啶-3-甲酰胺、PD0325901、PD-184352、RDEAl 19、GSKl 120212、XL518、AS-701255、AS-701173、AS703026、RDEA436、E6201、R04987655、JTP-74057、RG7167、或RG7420的至少一种丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂化合物或其药学上可接受盐，以及任选地至少一种药学上可接受载体；这种组合在增生性疾病(例如癌症)的治疗或预防中的用途；以及治疗患有增生性疾病(例如癌症)的受试对象的方法，该方法包括给予治疗有效量的这种组合。
【背景技术】
[0002]经由丝裂原活化蛋白(MAP)激酶途径和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT途径的信号转导是由细胞外刺激所触发，并调节多种生物学过程(例如增殖、分化和细胞死亡)。在许多癌症中，这两种途径常常是由于上游分子的突变或过度表达而被活化。这两种途径彼此相互作用以调节肿瘤生长，因此它们是癌症治疗的潜在靶点。
[0003]磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)包括脂质激酶家族，其催化磷酸酯向肌醇脂质D-3'位置的转移以产生磷酸 肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇_3，4-二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，这些磷酸肌醇的磷酸酯相应地起信号转导级联反应中的第二信使的作用，这通过使含有血小板-白细胞C激酶底物(pleckstrin)同源结构域、FYVE、Phox和其它磷脂结合结构域的蛋白质进入经常位于质膜上的多种信号转导复合物中而实现(Vanhaesebroeck 等人,Annu.Rev.Biochem 70:535 (2001) ;Katso 等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17:615 (2001)) ?在两种I类PI3K中，IA类PI3K是异源二聚体，该异源二聚体是由结构上与可以是ρ85 α、Ρ55 α、Ρ50 α、ρ85 β或ρ55 Y的调节亚单位相连的催化PllO亚单位(α、β、δ亚型)所组成。IB类亚类具有一个家族成员，即由与两个调节亚基plOl或ρ84中的一个相连的催化pllO Y亚单位所组成的异源二聚体(Fruman等人，Annu Rev.Biochem.67:481(1998) ;Suire 等人，Curr.Biol.15:566 (2005))。p85/55/50亚单位的模块结构域包含Src同源区(SH2)结构域，该结构域使在活化受体上的特定序列中的磷酸化酪氨酸残基与细胞质酪氨酸激酶相结合，从而导致IA类PI3K的活化和定位。IB类PI3K直接地被G蛋白偶联受体活化，该G蛋白偶联受体使不同的多种肽类配体与非妝类配体相结合(Stephens 等人，Cell 89:105 (1997)) ;Katso 等人，Annu.Rev.CellDev.Biol.17:615-675(2001))。因此，所产生的I类PI3K的磷脂产物将上游受体与下游细胞活性(包括增殖、生存、趋化性、细胞运输、运动性、代谢、炎症反应和过敏反应、转录和翻译)联系起来(Cantley 等人,Cell 64:281 (1991) ;Escobedo 和 Williams, Nature335:85(1988) ;Fantl 等人，Cell 69:413(1992))。
[0004]PIP2和PIP3常常把Akt (病毒癌基因v-Akt的人同源物的产物)招募到细胞质膜，在细胞质膜中Akt起到对于生长和生存而言为重要的许多细胞内信号传导通路的节点的作用(Fantl 等人，Cell, 69:413-423 (1992) ;Bader 等人，Nature Rev.Cancer5:921 (2005) ;Vivanco 和 Sawyer，Nature Rev.Cancer 2:489(2002))。PI3K 的异常调节(PI3K经常通过Akt的活化而提高存活率)是人类癌症中的最普遍发生事件之一，并且已被证明在多个水平下发生。在多种肿瘤中，肿瘤抑制基因PTEN(其使肌醇环3'位置的磷酸肌醇去磷酸化由此拮抗PI3K活性)的功能丧失。在其它肿瘤中，PllOa亚型、PIK3CA以及Akt的基因被扩增，并且在若干人类癌症中已表明它们的基因产物的蛋白质表达增加。此外，在人类癌症中，已有人描述了用来上调p85_pll0复合物的p85a的突变和转位。最后，在多种人类癌症中，已有人描述了在活化下游信号传导通路的PIK3CA中，以显著频率发生体细胞错义突变(Kang 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 102:802 (2005) ;Samuels 等人，Science 304:554(2004) ;SamueIs 等人，Cancer Cell 7:561-573(2005))。这些观察表明磷酸肌醇-3激酶以及该信号传导通路的上游和下游组分的失调节是与人类癌症和增生性疾病相关的最常见失调节中的一种(Parsons等人，Nature 436:792(2005) ;Hennessey等人，Nature Rev.Drug Disc.4:988-1004(2005))。
[0005]此外，已知丝裂原活化蛋白(MAP)激酶级联反应的过度活化在细胞增殖和分化中发挥重要作用。当生长因子与其受体酪氨酸激酶结合时，可以活化该途径。此相互作用促进RAS与RAF相连，并且利用丝裂原活化蛋白激酶(MEK)来启动对ERK的磷酸化级联反应。MEK的磷酸化似乎增加其针对ERK的亲和力和催化活性以及对ATP的亲和力。
[0006]在大约1/3的人类癌症中，经常是通过导致异位蛋白质活化的突变而使MAP激酶途径失调节。该失调节相应地导致广泛的细胞变化，这些细胞变化与病因和癌症表型的维持有关，癌性表型包括但不限于:增殖促进和凋亡逃逸(Dhillon等人，癌基因(Oncogene)，2007，26:3279-3290)。已知对该途径的抑制对于增生性疾病是有利的。MEK是有吸引力的治疗靶点，因为用于MEK磷酸化的仅有的已知物质是MAP激酶、ERKl和ERK2。在具有RAS或RAF癌基因中的突变的肿瘤中，MEK常常被活化。已在胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和和卵巢癌原发性肿瘤样本中，发现了 MEK/ERK的组成性活化。
[0007]在若干研究中已显不MEK的抑制在各种疾病中具有潜在的治疗犾M，例如:(a)Ji瘤和白血病:在肿瘤模型中的效能的证据(Nature_Medicine5 (7):810-816, 1999; Tracet等人，AACR, 2002年4月6-10日，Poster#5426 ；Tecle, H.蛋白激酶的IBC第2届国际会议，2002 年 9 月 9-10 日，J.Clin.1nvest.108 (6)，851-859，2001)，(b)疼痛:在疼痛樽型中的效能的证据(J.Neurosc1.22:478, 2002 ；Acta Pharmacol Sin.26:7892005 ；ExpertOpin Ther Targets.9:699, 2005 ；Mol.Pain.2:2, 2006), (c)脑卒中:在脑卒中樽型中的效能的证据:通过抑制MEK对缺血性脑损伤具有显著的神经保护作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.304:172, 2003;Brain Res.996:55, 2004), (d)糖尿病:在糖尿病并发症中的证据(Am.J.Physiol.Renal.286，F1202004)，(e)炎症:在炎症模型中的效能的证据(BiochemBiophy.Res.Com.268:647，2000)，和(f)关节炎:在实验性骨关节炎中的效能的证据(Arthritis&J.Clin.1nvest.116:163.2006)。
[0008]PI3K途径与MAPK途径有着广泛的相互作用。这两种途径具有共同的上游活化子，它们均被致癌RAS活化并且当一个途径或另一个途径被抑制时似乎提供一些补偿性的信
号转导。
[0009]尽管癌症患者有许多治疗选择，但对于可用于癌症有效长期治疗的有效安全的治疗剂以及新联合用药仍然存在着需要。现已出人意料地发现，有效量的PllOa-特异性磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2- 二羧酸2-酰胺1-(4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶-4-基]噻唑-2-基)酰胺与有效量的至少一种本发明MEK抑制剂化合物，具体地6- (4-溴-2-氟苯氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺或者(S)-5-氟-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺的组合，导致在增生性疾病(特别是癌症)治疗中的意外改善。当同时、顺序或分开给药时，该特异性磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物与本发明MEK抑制剂化合物以协同方式相互作用，由此强烈地抑制细胞增殖。该意外的协同反应能够减小各化合物所需的给药剂量，从而减小治疗中各化合物的副作用并且增强长期临床效果。
【发明内容】
[0010]本发明涉及一种药物组合；该药物组合包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶-4-基]噻唑-2-基}酰胺)(化合物A)或其药学上可接受盐，和(b)选自6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺(化合物B)、(S) -5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1, 6- 二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物 C)、PD0325901、PD-184352、RDEAl 19、GSKl 120212、XL518、AS-701255、AS-701173、AS703026、RDEA436、E6201、R04987655、JTP-74057、RG7167、或RG7420的至少一 种丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂或其药学上可接受盐，以及任选地至少一种药学上可接受载体，其用于同时、分开或序贯给药，特别用于治疗或预防增生性疾病。
[0011]在本发明的一个优选实施方式中，组合伴侣是(a)PI3K抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶-4-基]-噻唑-2-基}酰胺)(化合物A)或其药学上可接受盐，和(b)选自6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺(化合物B)或(S) -5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物C)的至少一种MEK抑制剂化合物或其药学上可接受盐。
[0012]在本发明的另一个优选实施方式中，组合伴侣是(a)PI3K抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物A)或其药学上可接受盐，和(b)至少一种MEK抑制剂化合物6-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺(化合物B)或其药学上可接受盐。
[0013]本发明还涉及一种组合制剂或药物组合物，其包含(a)PI3K抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物A)或其药学上可接受盐，和(b)选自6-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺(化合物B)、⑶-5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)_1_甲基_6_氧代-1, 6-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物 C)、PD0325901、PD-184352、RDEAl 19、GSKl 120212、XL518、AS-701255、AS-701173、AS703026、RDEA436、E6201、R04987655、JTP-74057、RG7167、或RG7420的至少一种MEK抑制剂或者其药学上可接受盐，以及任选地至少一种药学上可接受载体。在一个实施方式中，本发明涉及一种组合制剂，该组合制剂包含(a) —个或多个单位剂型的组合伴侣(a)，和(b) —个或多个单位剂型的组合伴侣(b)。
[0014]本发明尤其涉及一种药物组合，该药物组合包含(a)PI3K抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物A)或其药学上可接受盐，和(b)选自6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺(化合物B)、(S) -5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1, 6- 二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物 C)、PD0325901、PD-184352、RDEAl 19、GSKl 120212、XL518、AS-701255、AS-701173、AS703026、RDEA436、E6201、R04987655、JTP-74057、RG7167、或RG7420的至少一种MEK抑制剂或其药学上可接受盐，以及任选地至少一种药学上可接受载体，其可用于治疗或预防有此需要的受试对象中的增生性疾病。 [0015]本发明还涉及一种药物组合，该药物组合包含(a)PI3K抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物A)或其药学上可接受盐，和(b)选自6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺(化合物B)、(S) -5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1, 6-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物 C)、PD0325901、PD-184352、RDEAl 19、GSKl 120212、XL518、AS-701255、AS-701173、AS703026、RDEA436、E6201、R04987655、JTP-74057、RG7167、或RG7420的至少一种MEK抑制剂或其药学上可接受盐，以及任选地至少一种药学上可接受载体，其用于治疗或预防有此需要的受试对象中的增生性疾病的药物组合物或药物的制备。
[0016]本发明还涉及PI3K抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物A)或其药学上可接受盐，连同选自6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺(化合物B)、(S)-5-氟-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物C)、PD0325901、PD-184352、RDEAl 19, GSK1120212、XL518、AS-701255、AS-701173、AS703026、RDEA436、E6201、R04987655、JTP-74057、RG7167、或 RG7420 的至少一种 MEK 抑制剂或其药学上可接受盐的用途，该用途是用于治疗或预防增生性疾病的药物组合物或药剂的制备。
[0017]本发明涉及一种患有增生性疾病的受试对象的治疗方法，该治疗方法包括向所述受试对象给予一种药物组合，该药物组合包含处于联合有效治疗增生性疾病的量的(a)PI3K抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶-4-基]噻唑-2-基}酰胺)(化合物A)或其药学上可接受盐，和(b)选自6-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺(化合物B)、(S)-5-氟-2-(2-氟_4_(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羟基丙氧基)-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物 C)、PD0325901、PD-184352、RDEAl 19、GSK1120212、XL518、AS-701255、AS-701173、AS703026、RDEA436、E6201、R04987655、JTP-74057、RG7167或RG7420的至少一种MEK抑制剂或其药学上可接受盐，以及任选地至少一种药学上可接受载体。
[0018]本发明还提供一种包含一种组合作为治疗剂的商业包装品，所述组合包含:(a)PI3K抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}酰胺)(化合物A)或其药学上可接受盐，和(b)选自6-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺(化合物B)、(S)-5-氟-2-(2-氟_4_(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1, 6- 二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物C)、PD0325901、PD-184352、RDEAl 19, GSK1120212、XL518、AS-701255、AS-701173、AS703026、RDEA436、E6201、R04987655、JTP-74057、RG7167、或RG7420的至少一种MEK抑制剂或其药学上可接受盐，连同说明书，其为了用于增生性疾病的发展延迟或治疗而同时、分开或序贯给药。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1示出了在NC1-H2122非小细胞肺癌细胞系中(S)-吡咯烷_1，2_ 二羧酸2_酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶_4_基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物A)与6-(4-溴-2-氟苯基氨基) -7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺(化合物B)的组合在50%抑制下的等效线图。
[0020]图2示出了用于在NC1-H2122非小细胞肺癌细胞系中(S)-吡咯烷_1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)吡啶_4_基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物A)与6-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺(化合物B)的组合在50%抑制下的等效线图，该图是用于从单独的研究中获得高分辨率数据。
【具体实施方式】
[0021]本发明涉及一种药物组合，该药物组合包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}酰胺)(在下文中称为“化合物A”)或其药学上可接受盐，和(b)选自6-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺、(S)-5-氟-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1, 6- 二氢吡啶-3-甲酰胺、PD0325901、PD-184352、RDEAl 19, GSK1120212、XL518、AS-701255、AS-701173、AS703026、RDEA436、E6201、R04987655、JTP-74057、RG7167、或RG7420的至少一种丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂化合物或其药学上可接受盐，以及任选地至少一种药学上可接受载体，用于同时、分开或序贯给药，特别是用于治疗或预防增生性疾病。
[0022]除非另有明确说明，本文中使用的一般术语被定义成具有以下含义:[0023]除非另有说明，本文中使用的术语“包含”和“包括”具有开放和非限制性意义。
[0024]除非本文中另有说明或者与上下文明显矛盾，在描述本发明的上下文中(特别是在所附权利要求的上下文)，术语“一个”和“一种”和“该”以及类似的描述应被理解成包括单数和复数的两种情况。在将复数形式用于化合物、盐类等的情况下，也表示单一的化合物、盐等。
[0025]本文中定义的术语“组合”或“药物组合”是指在一个单位剂型中的固定组合、非固定组合或者用于合并给药的各组分的药盒；其中化合物A或其药学上可接受盐、和至少一种MEK抑制剂化合物或其药学上可接受盐可在同一时刻同时、独立给药或在允许该组合伴侣显示协助作用(例如协同作用)的时间区间内分开给药。术语“固定组合”表示活性成分，例如化合物A和组合伴侣，均以单一实体或单一剂量的形式同时向患者给药。术语“非固定组合”表示活性成分，例如本发明的化合物和组合伴侣，均在无特定时间限制的情况下，同时地(simultaneously)、同时地(concurrently)或顺序地以单独实体形式向患者给药，其中这种给药在患者体内提供治疗有效水平的这两种化合物。后者的“非固定组合”也适用于混合物疗法，例如三种以上活性成分的给药。
[0026]本文中定义的术语“磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”是指一种靶向、减少或抑制PI3-激酶的化合物。已表明，PI3-激酶活性针对许多激素和生长因子(包括胰岛素、血小板来源的生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子、和肝细胞生长因子)刺激作出响应而增加，并且PI3-激酶活性参与到和细胞生长和细胞转化有关的过程中。
[0027]本文中定义的术语“MEK抑制剂”是指一种靶向、减少或抑制MAP激酶(MEK)的激酶活性的化合物。MEK抑制剂的靶点包括但不限于ERK。MEK抑制剂的间接靶点包括但不限于细胞周期蛋白D1。
[0028]本文中定义的术语“药物组合物”是指含有至少一种给予受试对象(例如哺乳动物或人)的治疗剂，从而预防或治疗影响哺乳动物的特定疾病或病情的混合物或溶液。
[0029]本文中定义的术语“药学`上可接受的”是指在合理医学判断的范围内，适合于与受试对象(例如哺乳动物或人)的组织接触，没有过度的毒性、刺激过敏反应并且其它问题并发症与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0030]本文中使用的术语“联合给药”或“组合给药”被定义成包括将所选择治疗剂向单个患者的给药，并且意图包括其中各制剂不必经由相同的给药途径或者在相同时间给药的治疗方案。
[0031]本文中使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减轻、减少或缓解受试对象中的至少一种症状或者引起疾病发展延迟的治疗。例如，治疗可以是疾病的一种或数种症状的减轻或者疾病(例如癌症)的完全根治。在本发明的含义内，术语“治疗”还表示阻止、延迟发病(即，在疾病临床表现之前的时间段)以及/或者降低疾病发展或恶化的风险。本文中使用的术语“保护”表示预防、延迟或治疗或者适当时，同时预防、延迟和治疗受试对象中疾病的发展或持续或加重。
[0032]本文中使用的术语“预防("prevent"、"preventing"或"prevention")”包括对于与被预防的状态、疾病或病症相关或者由它们所引起的至少一个症状的预防。
[0033]本文中使用的术语“联合治疗有效”或者“联合治疗效果”表示治疗剂可以在待治疗温血动物(特别是人)中，在其更倾向的时间区间内分开地(以按时间顺序错开的方式，特别是以顺序特定的方式)给药，但仍然显示(优选地协同的)相互作用(联合治疗效果)。尤其可以通过跟踪血液水平(证明至少在某个时间区间内两种化合物均存在于待治疗人的血液中)来判断是否如此。
[0034]术语“药学上有效量”或“临床有效量”的治疗剂组合是足以提供超越被该组合所治疗的疾病的基线临床上可观察体征和症状的可观察到的改善的量。
[0035]本文中使用的术语“协同作用”是指两种治疗剂诸如，例如式⑴的化合物(例如化合物A)与至少一种本发明MEK抑制剂化合物的作用，其产生大于各药物单独给药效果的简单相加的效果(例如减缓增生性疾病(特别是癌症或其症状)的症状进展)。例如，可以利用合适的方法例如Sigmoid-Emax方程(Ho I ford, N.H.G.和Scheiner, L.B.，Clin.Pharmacokinet.6:429-453 (1981) )、Loewe 相加作用的方程(Loewe, S.和Muischnek, H., Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326(1926))和中值效应方程(Chou, T.C.和 Talalay, P.，Adv.Enzyme Regul.22:27-55 (1984))来计算协同作用。可以将上面提及的各方程应用于实验数据，以便生成有助于评价药物组合效果的相应图表。与上面提及的这些方程相关的相应图表分别是浓度效应曲线、等效线图曲线和联合指数曲线。
[0036]本文中使用的术语“受试对象”或“患者”包括能够患上癌症或直接或间接地与癌症有关联的任何疾病、或者遭受其痛苦的动物。受试对象的例子包括哺乳动物，例如人、犬、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在优选的实施方式中，受试对象是人，例如患有癌症、处于患有癌症风险中、或者潜在能够患有癌症的人。
[0037]术语“大约”或“大致”应具有在给定值或范围的10%内、更优选5%内的含义。
[0038]本发明的药物组合包含磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂(PI3K)化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]噻唑-2-基}酰胺)(在下文中称为“化合物A”)。化合物A是式I的pllO α -选择性磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)抑制剂化合物。
[0039]
【权利要求】
1.一种药物组合，包含用于同时、分开或序贯给药的: (a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶_4_基]噻唑_2_基}酰胺)或其药学上可接受盐，和 (b)选自6-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺、(S)-5-氟-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1, 6- 二氢吡啶-3-甲酰胺、PD0325901、PD-184352、RDEAl 19, GSK1120212、XL518、AS-701255、AS-701173、AS703026、RDEA436、E6201、R04987655、JTP-74057、RG7167、或RG7420的至少一种丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂化合物或其药学上可接受盐，以及 任选地至少一种药学上可接受载体。
2.如权利要求1所述的药物组合，其中MEK抑制剂化合物是6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7_氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺、(S) -5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-1-甲基_6_氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺、或者其药学上可接受盐。
3.如权利要求1所述的药物组合，其用于治疗需要治疗的受试对象中的增生性疾病。
4.如权利要求1所述的药物组合，其用于治疗增生性疾病的药剂的制备。
5.如权利要求3或4所述的药物组合，其中所述增生性疾病是癌症。
6.如权利要求3或4所述的药物组合，其中所述增生性疾病是黑色素瘤、肺癌、结直肠癌(CRC)、乳腺癌、肾癌诸如例如肾细胞癌(RCC)、肝癌或肝细胞癌、急性髓细胞白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺癌、胰腺癌、食道癌、神经纤维瘤病。
7.如权利要求1所述的药物组合，其中以协同有效量提供(a)PI3K抑制剂化合物和(b)至少一种MEK抑制剂化合物，以用于治疗增生性疾病。
8.如权利要求1所述的组合物用于制备治疗增生性疾病的药剂的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中MEK抑制剂化合物是6-(4-溴-2-氟苯氨基)-7_氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺、(S) -5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-1-甲基_6_氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺、或者其药学上可接受盐。
10.一种用于治疗增生性疾病的方法，包括向需要治疗的患有增生性疾病的患者同时、分开或序贯地给予治疗有效量的PI3K抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2- 二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶_4_基]噻唑-2-基}酰胺)或其药学上可接受盐，连同选自6-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺、(S)-5-氟-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羟基丙氧基)-1_ 甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺、PD0325901、PD-184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS-701255、AS-701173、AS703026、RDEA436、E6201、R04987655、JTP-74057、RG7167、或RG7420的至少一种MEK抑制剂化合物或其药学上可接受盐。
11.如权利要求10所述的方法，其中增生性疾病是黑色素瘤、肺癌、结直肠癌(0?0、乳腺癌、肾癌诸如例如肾细胞癌(RCC)、肝癌或肝细胞癌、急性髓细胞白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺癌、胰腺癌、食道癌、神经纤维瘤病。
12.如权利要求10所述的治疗方法，其中MEK抑制剂化合物是6-(4-溴-2-氟苯氨基)-7_氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺、(S)-5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羟基丙氧基)-1-甲基_6_氧代-1，6- 二氢吡啶-3-甲酰胺、或者其药学上可接受盐。
13.—种组合制剂，包含(a) —个或多个单位剂型的PI3K抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶-4-基]-噻唑-2-基}酰胺)或其药学上可接受盐、以及(b) —个或多个单位剂型的至少一种MEK抑制剂化合物或其药学上可接受盐。
14.一种药物组合物，包含用于同时给药、分开给药或序贯给药的: (a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶_4_基]噻唑_2_基}-酰胺)或其药学上可接受盐， (b)选自6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑_5_羧酸(2-羟基乙氧基)酰胺、(S)-5-氟-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基氨基)-N-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1, 6- 二氢吡啶-3-甲酰胺、PD0325901、PD-184352、RDEAl 19, GSK1120212、XL518、AS-701255、AS-701173、AS703026、RDEA436、E6201、R04987655、JTP-74057、RG7167、或RG7420的至少一种MEK抑制剂化合物或其药学上可接受盐。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中以协同有效量提供PI3K抑制剂和MEK抑制剂，以用于治疗增生性疾病。
16.一种商业包装品，包含如权利要求1或2所述的药物组合作为治疗剂连同说明书，其用于同时给药、分开给药或序贯给药，以用于增生性疾病的发展延迟和治疗。
【文档编号】A61P43/00GK103764144SQ201280041783
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年8月30日 优先权日:2011年8月31日
【发明者】C·弗里特什, X·黄, M·伯恩, E·迪托玛索, J·G·考瑟特 申请人:诺华股份有限公司