阿卡他定在治疗荨麻疹中的用途
【专利摘要】本文尤其呈现了使用组胺拮抗剂治疗炎性皮肤病症的组合物、方法和试剂盒。在某些实施方案中，所述组合物、方法和试剂盒用于治疗荨麻疹及其症状。在某些实施方案中，所述组合物、方法和试剂盒包括用有效量的阿卡他定作为活性剂的局部用药物制剂。
【专利说明】阿卡他定在治疗荨麻疹中的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请基于并根据35U.S.C.§ 120要求2011年6月29日提交的美国临时专利申请第61/502，563号的优先权，并且其通过引用并入本文。
[0003]发明背景
[0004]荨麻疹(Urticaria)，通常称为荨麻疹(hives)，是常见的皮肤病学病症，其常表现为突起、瘙痒、边缘清晰的红斑区域和真皮和/或表皮内的浮肿。在美国，急性荨麻疹折磨着15-20%普通人群(在其生命的某一时刻)。在全球，荨麻疹的发病率类似于美国的发病率。
[0005]荨麻疹可能是急性的(持续6周以下)或慢性的(持续6周以上)。多种荨麻疹变型存在，包括急性免疫球蛋白E(IGE)介导的荨麻疹、化学诱导的荨麻疹(非IGE介导的、荨麻疹性血管炎、自身免疫性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、寒冷性荨麻疹、肥大细胞增多症、穆-韦二氏综合征和许多其它类型(Poonawalla, T.，Kelly, B.，Urticara:a review.Am JClin Dermatol.，2009;10(I):9-21。
[0006]荨麻疹可能由组胺、缓激肽、白三烯C4、前列腺素D2和其他血管活性物质从真皮中的肥大细胞和嗜碱粒细胞释放而引起。这些物质引起体液外渗到真皮内，导致荨麻疹性病变。荨麻疹的剧烈瘙痒可能是释放至真皮的组胺的结果。组胺是两种膜结合受体(Hl和H4受体)的配体，其存在于许多细胞类型上。在内皮细胞和平滑肌肉细胞上的Hl组胺受体的激活导致毛细管渗透性(permeability)增加。H2组胺受体的激活导致小动脉和小静脉血管舒张。
[0007]在体检时，荨麻疹的特征可能在于变白、突起、可触知的风疹块，所述风疹块可为线形、环形(圆形)或弓形(匐行性形)。这些病变可发生于皮肤的任何区域；其可能为短暂的和/或迁移的。这些病变常被正常皮肤分隔，但可迅速合并以形成大面积的红斑性、突起的病变，所述病变压之褪色。此外，与慢性荨麻疹相关的荨麻疹(hives) —般持续4-36个小时(Kaplan, A.P., Urticaria and angioedema, In:Middleton E.Jr., Reed, C.E., Ellis, E.F., Adkinson, N.H., Jr., Yunginger, J.ff., Busse, ff.ff.编辑,Allergy!principles andpractice,第 5 版，第 2 卷，St.Louis Mosby-Year book, 1998L1104-22)。荨麻疫管理的当前治疗策略可导致不良的镇静作用，从而不利地影响日常生活。
[0008]荨麻疹相关的残疾严重影响了患者的生活。需`要更好的方法来治疗荨麻疹和其它皮肤病学病症。本文呈现的组合物、方法和试剂盒为这一问题和其他问题提供了解决方法。
[0009]发明概述
[0010]本文尤其呈现使用组胺拮抗剂(如，阿卡他定)治疗炎性皮肤病症(如，荨麻疹)的组合物、方法和试剂盒。在某些实施方案中，组合物、方法和试剂盒用于治疗荨麻疹的症状，并包括使用有效量的阿卡他定作为活性剂的局部用药物制剂。
[0011]在一方面，提供用于治疗患者荨麻疹的方法。该方法包括施用药物制剂，所述药物制剂包括有效量(如，治疗有效量)的阿卡他定。
[0012]在一些实施方案中，荨麻疹是免疫球蛋白E(IgE)介导的荨麻疹、化学诱导的荨麻疹、荨麻疹性血管炎、自身免疫性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、寒冷性荨麻疹、肥大细胞增多症或穆-韦二氏综合征。在一些实施方案中，荨麻疹是急性荨麻疹。在一些方面，荨麻疹是慢性荨麻疹。在一些实施方案中，荨麻疹是是组胺介导的荨麻疹。
[0013]在一些实施方案中,施用是局部施用。在一些实施方案中，施用是在炎性皮肤病的身体表现处或其邻近处的局部施用(如，对于荨麻疹，在荨麻疹性风疹块处或其邻近处)。在一些实施方案中，药物制剂是局部用药物组合物。在一些实施方案中，局部用药物组合物是非眼科表皮药物制剂。
[0014]在一些实施方案中，局部用药物组合物包括阿卡他定、季铵盐、依地酸盐、磷酸盐和水。在一些实施方案中，季铵盐是苯扎氯铵。在一些实施方案中，依地酸盐是依地酸二钠。在一些实施方案中，磷酸盐是磷酸二氢钠。在一些实施方案中，组合物的pH为约7。
[0015]在某些实施方案中，阿卡他定的有效量为约0.25%w/v。
[0016]在另一方面，提供了非眼科表皮药物制剂。该非眼科表皮药物制剂包括组胺拮抗剂活性剂(如，阿卡他定)、防腐剂和缓冲液。在一些实施方案中，防腐剂是季铵盐。在一些实施方案中，季铵盐是苯扎氯铵。在一些实施方案中，缓冲液是磷酸盐(如，磷酸二氢钠)。在一些实施方案中，制剂的pH在约6至8.5之间(如约7)。在一些实施方案中，制剂进一步包括螯合剂(如依地酸盐，诸如依地酸二钠)。在一些实施方案中，药物制剂是局部用凝胶剂、局部用乳膏剂或透皮贴剂。
[0017]在另一方面，本文不出了用于治疗寻麻疫的试剂盒。该试剂盒包括(i)药物制剂(如，阿卡他定制剂)和(ii)通过该药物制剂的方式治疗炎性皮肤病学疾病(如荨麻疹)的说明书。在一些实施方案中，治疗所述疾病的说明书包括在其它方面或实施方案的任一个示出的方法描述。在一些实施方案中，该制剂是在其它方面或实施方案的任一个示出的制剂。
[0018]本发明的一些实施方案包括在以下段落中:
[0019]1.一种治疗需要其的患者的荨麻疹的方法，所述方法包括施用药物制剂，其中所述制剂包括有效量的阿卡他定。
[0020]2.根据段落1所述的方法，其中所述荨麻疹是免疫球蛋白E(IgE)介导的荨麻疹、化学诱导的荨麻疹、荨麻疹性血管炎、自身免疫性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、寒冷性荨麻疹、肥大细胞增多症或穆-韦二氏综合征。
[0021]3.根据段落1所述的方法，其中所述荨麻疹是急性荨麻疹。
[0022]4.根据段落1所述的方法，其中所述荨麻疹是慢性荨麻疹。
[0023]5.根据段落1所述的方法，其中所述荨麻疹是组胺介导的荨麻疹。
[0024]6.根据段落1所述的方法，其中所述施用是局部施用。
[0025]7.根据段落1所述的方法，其中所述施用是在所述荨麻疹的身体表现处或其邻近处的局部施用。
[0026]8.根据段落7所述的方法，其中所述身体表现是荨麻疹性风疹块。
[0027]9.根据段落1所述的方法，其中所述药物制剂是局部用药物组合物。
[0028]10.根据段落9所述的方法，其中所述局部用药物组合物是非眼科表皮药物制剂。
[0029]11.根据段落9所述的方法，其中所述局部用药物组合物包括阿卡他定、季铵盐、依地酸盐、磷酸盐和水。[0030]12.根据段落11所述的方法，其中所述季铵盐是苯扎氯铵。
[0031]13.根据段落11所述的方法，其中所述依地酸盐是依地酸二钠。
[0032]14.根据段落11所述的方法，其中所述磷酸盐是磷酸二氢钠。
[0033]15.根据段落11所述的方法，其中所述组合物的pH为约7。
[0034]16.根据段落I的所述方法，其中所述有效量为约0.25%w/v。
[0035]17.一种非眼科表皮药物制剂，其包括阿卡他定、防腐剂和缓冲液。
[0036]18.根据段落17所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述防腐剂是季铵盐。
[0037]19.根据段落18所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述季铵盐是苯扎氯铵。
[0038]20.根据段落17所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述缓冲液为磷酸盐。 [0039]21.根据段落20所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述磷酸盐为磷酸二氢钠。
[0040]22.根据段落17所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述制剂的pH在约6和8.5之间。
[0041]23.根据段落22所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述pH为约7。
[0042]24.根据段落17所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述制剂进一步包括螯合剂。
[0043]25.根据段落24所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述螯合剂是依地酸盐。
[0044]26.根据段落25所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述依地酸盐是依地酸二钠。
[0045]27.根据段落17的所述非眼科表皮药物制剂，其中所述非眼科表皮药物制剂是局部用凝胶剂、局部用乳膏剂或透皮贴剂。
[0046]28.一种用于治疗荨麻疹的试剂盒，所述试剂盒包括(i)药物制剂和(ii)通过所述药物制剂的方式治疗荨麻疹的说明书，其中所述药物制剂包括阿卡他定。
[0047]29.根据段落28所述的试剂盒，其中所述用于治疗荨麻疹的说明书包括段落I至16中任一项的方法的描述。
[0048]30.根据段落28所述的试剂盒，其中所述药物制剂是段落17至27中任一项的制剂。
[0049]发明详述
[0050]1.定义
[0051]如本文所用的术语“一个/种(a) ”、“一个/种(an) ”或“该/所述(the) ”不仅包括具有一个成员的方面，而且但还包括具有多个成员的方面。例如，包括“缓冲液和螯合剂”的实施方案应被理解为呈现具有至少第二缓冲液、至少第二螯合剂，或两者的方面。
[0052]如本文所用的限制数值的术语“约”表示该值周围的限定范围。如果“X”是该值，则“约X”将通常表示0.90X至1.1OX的值。任何“约X”的引用最小表示至少以下值:X、0.90X、
0.91X、0.92X、0.93X、0.94X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、
1.04X、1.05X、1.06X、1.07X、1.08X、1.09X 和 1.10X。因此，“约 X”意在公开如，“0.98X”。当“约”应用于数值范围之前时，其适用于范围的两个端值。因此，“约6至8.5”等于“约6至约8.5”。当“约”应用于一组值的第一个值时，其适用于该组的所有值。因此，“约7、9或11%”等于“约7%、约9%或约11%”。
[0053]在包括“额外”组分、“另外”组分或“第二”组分的制剂中，如本文所用的第二组分在化学上不同于其它组分或第一组分。“第三”组分不同于其它组分、第一组分和第二组分，并且进一步列举的组分或“额外”组分同样不同。[0054]如本文所用的“剂”表示化合物或化合物的混合物，当所述化合物或化合物的混合物加入至药物制剂时，其倾向于对制剂的性质产生特别的影响。例如，包括增稠剂的制剂可能要比缺乏增稠剂的其它相同的比较制剂具有更大的粘性。
[0055]如本文所用的“阿卡他定”包括2-(1-甲基哌啶-4-亚基)_4，7- 二氮杂三环[8.4.0.0(3, 7)]十四-1 (14)，3，5，10，12-五烯-6-甲醛以及其药学上可接受的盐、多晶型物和前药(如，与载体胺形成的亚胺；包括阿卡他定的生物可降解的聚合物，诸如聚酰亚胺)。在某些方面，“阿卡他定”包括阿卡他定的同位素标记的类似物(如，13C标记的阿卡他定)。在某些方面，“阿卡他定”包括具有相似生物活性的阿卡他定的同系物或类似物。在一些实施方案中，阿卡他定是2-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，7- 二氮杂三环[8.4.0.0 (3，7)]十四-1 (14)，3，5，10，12-五烯-6-甲醛以及其药学上可接受的盐。
[0056]通常，包括手性化合物的本文所述的实施方案可包括具有外消旋形式的实施方案，或富有其R-或S-对映异构体的实施方案(达到并包括纯的或基本上纯的R-或S-对映异构体)。
[0057]术语“剂量(dose) ”和“剂量(dosage) ”在本文中可互换使用。剂量是指每次施用时给予个体的活性成分的量。如本文所用，剂量将通常指组胺拮抗剂或抗炎剂的量。剂量将根据许多因素而改变，所述因素包括给定疗法的正常剂量范围、施用的频率；个体的体型和耐受性；疾患的严重程度；副作用的风险；和施用途径。技术人员将认识到剂量可根据上述因素或基于治疗进展而修改。
[0058]如本文所用的术语“剂型”是指药物的特定形式，并且其取决于施用途径。例如，剂型可以为如用于局部或透皮递送的乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或贴剂；如用于口服递送的片剂或液体剂；或如用于注射的盐水溶液剂。
[0059]如本文所用，术语“有效量”或“有效剂量”意指足够达到工艺或条件所需结果的量，并且其相应地将取决于组分和所需结果。尽管如此，一旦知道了所需效果，就确定有效量在本领域技术人员的技能之内。
[0060]如本文所用的“制剂”、“组合物”和“制剂”是等效的术语，其是指适合药用(即，产生治疗效果，以及具有可接受的药物代谢动力学和毒理学性质)的物质的组合物。
[0061]如本文所用的“炎性皮肤病”是产生炎症(或炎性响应)的病症，其表现在皮肤并常持续较长时间。
[0062]术语“非眼科表皮”表示皮肤(如人皮肤)各层(如，真皮、表皮和相关组织)的角质化的上皮组织。它特别排除设计用于眼部的结缔组织或上皮组织(如，巩膜；角膜的非角质化的上皮组织)的方法、组合物和试剂盒。
[0063]如本文所用的术语“非眼科表皮药物制剂”表示涉及非眼科表皮用途的药物组合物。
[0064]如本文所用的术语“或”通常应解释为非排他的。例如，“包括A或B的制剂”的实施方案将通常呈现为具有包括A和B两者的制剂的方面。然而，“或”应被解释为排除呈现为不能无矛盾地联合的那些方面(如，制剂的PH在9和10之间，或在7和8之间)。
[0065]当制剂不是水性时，如本文所用的术语“pH”是指通过本领域标准方法确定的制剂表观pH。
[0066]如本文所用，术语“药学上”可接受的与生理学上可接受的等效使用。在某些实施方案中，药学上可接受的组合物或制剂将包括缓冲剂和贮藏时的防腐剂，并可包括根据施用途径用于适当递送的缓冲液和载体。
[0067]如本文所用，术语“炎性皮肤病的身体表现”表示生理症状或疾病的特征。在某些实施方案中，炎性皮肤病是荨麻疹。荨麻疹的常见生理症状是一个或多个荨麻疹性风疹块。
[0068]如本文所用的术语“预防”是指降低患者皮肤病学症状(如，荨麻疹性风疹块)的发生。预防可以是完全的(即，没有可检测的症状)或部分的，使得观察到的症状比由于缺乏治疗将可能发生的症状更少。
[0069]如本文所用，术语“预防”和“治疗”并非意图为绝对术语。治疗可指症状发作的任何延迟(如症状的发生或严重程度的降低)、症状的改善、患者舒适性的改进、皮肤炎症的减少等。治疗的效果可与未接受给定治疗的个体或个体库比较、或与治疗之前或治疗停止之后的相同患者比较。
[0070]如本文所用，术语“邻近炎性皮肤病的身体表现”表示如上定义的“炎性皮肤病的身体表现”处或其邻近处的部位。该部位可拓宽或直接邻近身体表现。其还可以在附近(如，如果直接施加至身体表现使人感到疼痛，贝1J可施加在约0.5cm、lcm、2cm或3cm内)。
[0071]如本文所用的术语“受试者”、“患者”、“个体”等并非意在限制，并且所述术语通常可互换。也就是说，描述为“患者”的个体不必患有给定的疾病，但可能只是寻求医疗咨询。
[0072]如本文所用的术语“受试者”包括所有倾向于患有指出的病症的动物界成员。在一些方面，受试者是哺乳动物，并且在一些方面，受试者是人。
[0073]如本文所用的术语“治疗有效量”是指足够改善病症一个或多个方面的治疗剂的量。例如，对于给定的方面(如，发病率的长度)、治疗有效量将显示至少5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90%或至少100%的增加或减少。治疗功效还可以表达为倍”的增加或减少。例如，治疗有效量可有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍的超过控制的(over acontrol)更多倍的效果。
[0074]“局部施加”、“局部施用(topical administration) ” 和“局部施用(topicallyadministering) ”在本文中可互换使用，并包括施用组合物至皮肤、指甲、粘膜或身体其它的局部区域。在某些实施方案中，施用至皮肤。局部施加或施用可导致递送活性剂至皮肤、身体的局部区域、身体的局部体积(localized volume of the body)或全身循环。局部施加或施用还意在包括漱口剂和嗽口药的使用。
[0075]“局部用制剂”和“局部用药物组合物”在本文可互换使用，并包括适合局部施加至皮肤、指甲、粘膜或身体其它局部区域的制剂。例如，局部用制剂可用于赋予其使用者以治疗益处。特定的局部用制剂可用于局部、局部、区域性或透皮施加物质。
[0076]如本文所用的“透皮”包括通过皮肤发生的过程。在某些实施方案中，“透皮”还可包括上皮(epicutaneous)、经皮(percutaneous)或经皮(transcutaneous)。
[0077]“透皮施加”或“透皮施用”在本文中可互换使用，并且包括通过皮肤的施用。透皮施加或施用可用于全身递送活性剂；然而，其还可用于以最小的全身吸收递送活性剂至皮下组织。在某些实施方案中，透皮施加或施用还可包括上皮(epicutaneous)、透皮(percutaneous)或由皮施加。
[0078]如本文所用的“治疗”包括疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可预防疾病发生；抑制疾病扩散；缓解疾病症状(如，完全或部分减轻荨麻疹的疼痛、瘙痒或炎症)、完全或部分去除疾病的潜在原因；缩短病程或进行这些事情的组合。
[0079]如本文所用(并如在本领域很好理解)的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”还广泛包括获得患者疾患的有益或所需结果(包括临床结果)的任何途径。有益或所需的临床结果可包括但不限于，疾患的一种或多种症状的减轻或改善、疾病范围的缩小、稳定的(即，不恶化的)疾病状态、疾病传染或传播的预防、疾病进程的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓和、疾病复发的减少及缓减，不论该临床结果是部分的还是完全的，是可检测的还是不可检测的。
[0080]如本文所用的“治疗(Treating) ”和“治疗(treatment) ”包括预防性治疗。治疗方法包括向患者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可由单次施用组成，或可包括一系列施用。治疗期的长度取决于各种因素，诸如疾患的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、治疗所用的组合物的活性或其组合。还应明白，用于治疗或预防的剂的有效剂量可在特定治疗或预防方案的疗程期间增加或减少。剂量的改变可通过本领域已知的标准诊断测定而产生并变得明显。在一些情况下，可需要慢性施用。例如，将组合物以剂量施用至受试者，并保持一段足够长的时间以治疗患者。
[0081]如本文所用，“荨麻疹”表示常产生荨麻疹性风疹块症状的皮肤病症。在某些实施方案中，荨麻疹是荨麻疹。
[0082]如本文所用，“荨麻疹性风疹块”是根据其明显的一般意义来使用的，并且通常是指皮肤的苍白或红色区域。荨麻疹性风疹块常肿大或突起超过周围皮肤(如，伤痕(welt))，并且其通常发痒(有时，严重发痒)。在某些实施方案中，风疹块具有将受影响的皮肤与未受影响的皮肤分开的显著边界。在某些实施方案中，受影响的皮肤与未受影响的皮肤之间的边界是不显著的(如，红斑比肿大区域更大，并且红斑可包括几个分开的伤痕或突起区域)。
[0083]I1.实施方案
[0084]A.活性剂`
[0085]在一个实施方案中，活性剂是组胺拮抗剂(如阿卡他定)。组胺拮抗剂可具有多个革巴，如，祀向H1、H2和H4受体的阿卡他定；革巴向
[0086]H1、H2和5HT受体的多虑平。在另一实施方案中，活性剂是至少两
[0087]种组胺拮抗剂的组合，其可定向至相同或不同的组胺受体。与如果向
[0088]患者施用单一活化剂同时仍然获得所需治疗效果相比，施用含有两种
[0089]不同组胺拮抗剂的单一组合物可允许各个活性剂的有效浓度更低。在
[0090]一些实施方案中，组胺拮抗剂是阿卡他定。
[0091]表1:组胺拮抗剂的比较表
[0092]
组胺拮抗剂 [W^[MlWM
非索非那定Allegra180mg/天口服
氯雷他定ClaritinIOmg/天口服
【权利要求】
1.一种治疗需要其的患者的荨麻疹的方法，所述方法包括施用药物制剂，其中所述制剂包括有效量的阿卡他定。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述荨麻疹是免疫球蛋白E(IgE)介导的荨麻疹、化学诱导的荨麻疹、荨麻疹性血管炎、自身免疫性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、寒冷性荨麻疹、肥大细胞增多症或穆-韦二氏综合征。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述荨麻疹是急性荨麻疹。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述荨麻疹是慢性荨麻疹。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述荨麻疹是组胺介导的荨麻疹。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用是局部施用。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用是在所述荨麻疹的身体表现处或其邻近处的局部施用。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物制剂是局部用药物组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述局部用药物组合物是非眼科表皮药物制剂。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述局部用药物组合物包括阿卡他定、季铵盐、依地酸盐、磷酸盐和水。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述季铵盐是扎氯铵。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述组合物的pH为约7。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述有效量为约0.25%w/v。
14.一种非眼科表皮药物制剂，其包括阿卡他定、防腐剂和缓冲液。
15.根据权利要求14所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述防腐剂是季铵盐。
16.根据权利要求14所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述季铵盐是苯扎氯铵。
17.根据权利要求14所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述缓冲液是磷酸盐。
18.根据权利要求17所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述磷酸盐是磷酸二氢钠。
19.根据权利要求14所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述制剂的pH在约6和8.5之间。
20.根据权利要求14所述的非眼科表皮药物制剂，其中所述pH为约7。
【文档编号】A61P37/08GK103764150SQ201280042002
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年6月29日 优先权日:2011年6月29日
【发明者】D·N·拉勒瓦尼 申请人:阿勒根公司