包括脂质微胶囊递送媒剂的局部调配物和其用途
【专利摘要】本发明涉及局部调配物，所述局部调配物包括由生育酚、生育三烯酚或其混合物；稳定剂/表面活性剂组分；和水性组分形成的脂质微胶囊。所述脂质微胶囊可在不使用类固醇、防腐剂、引发剂和/或油的情况下形成。所述局部调配物能够在不使用皮肤渗透增强剂的情况下将例如维生素D等经皮活性剂透过皮肤递送到血流中。在某些实施例中，所述局部调配物还能够将例如防晒剂等局部活性剂递送到皮肤表面，所述局部活性剂保留在皮肤表面，同时将所述经皮活性剂透过皮肤递送到血流中。
【专利说明】包括脂质微胶囊递送媒剂的局部调配物和其用途
[0001]相关申请案交叉参考
[0002]本国际PCT专利申请案主张2011年6月29日提出申请的美国临时专利申请案第61/502，810号的优先权，所述案件的全部揭示内容以引用的方式并入本文中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及包括脂质微胶囊、具体来说用于将治疗剂经皮递送到血流中的脂质微胶囊的局部调配物。
【背景技术】 [0004]传统的递送系统(例如用于医药剂)包括脂质囊泡，所述脂质囊泡的形成需要类固醇、油及电荷产生剂(例如，油酸、磷酸二辛酯(dactyl phosphate)、硫酸鲸腊酯、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和/或其混合物)(参见例如颁予瓦拉赫(Wallach)的美国专利第4，911，928号)；和胶束纳米颗粒，所述胶束纳米颗粒含有油且需要引发剂(参见例如颁予赖特(Wright)的美国专利第5，629，021号)。
[0005]如本领域的技术人员已知，所述传统的递送系统由于其形成中所使用的成分而具有多个缺点。因此，业内需要尤其用于递送医药剂的新颖且改进的递送系统。因此，本发明的目的是提供所述递送系统以及制造和使用其的方法。
【发明内容】
[0006]在某些实例性非限制性实施例中，本发明涉及局部调配物，所述局部调配物包括脂质微胶囊，所述脂质微胶囊由生育酚、生育三烯酚或其混合物；稳定剂/表面活性剂组分；和水性组分构成。
[0007]在某些实例性非限制性实施例中，生育酚、生育三烯酚或其混合物；稳定剂/表面活性剂组分；和水性组分组合形成局部调配物的亲脂相。
[0008]在某些实例性非限制性实施例中，生育酚、生育三烯酚或其混合物以基于局部调配物的总重量约0〈到约5%的量存在于脂质微胶囊中。
[0009]在某些实例性非限制性实施例中，水性组分以基于局部调配物的总重量约58%到约95%的量存在于脂质微胶囊中。
[0010]在某些实例性非限制性实施例中，稳定剂/表面活性剂组分以基于局部调配物的总重量约7%到约13%的量存在于脂质微胶囊中。
[0011]在某些实例性非限制性实施例中，脂质微胶囊的稳定剂/表面活性剂组分是聚氧乙烯(2)硬脂基醚或聚氧乙烯(2)鲸蜡基醚或其混合物。
[0012]在某些实例性非限制性实施例中，脂质微胶囊的水性组分是生理学上相容的溶液。
[0013]在某些实例性非限制性实施例中，脂质微胶囊的水性组分是水。
[0014]在某些实例性非限制性实施例中，局部调配物基本上不含皮肤渗透增强剂。[0015]在某些实例性非限制性实施例中，局部调配物基本上不含类固醇化合物。
[0016]在某些实例性非限制性实施例中，局部调配物基本上不含防腐剂化合物。
[0017]在某些实例性非限制性实施例中，局部调配物基本上不含引发剂化合物。
[0018]在某些实例性非限制性实施例中，局部调配物基本上不含电荷产生化合物。
[0019]在某些实例性非限制性实施例中，局部调配物基本上不含油化合物。
[0020]在某些实例性非限制性实施例中，局部调配物进一步包括一种或一种以上溶解、悬浮或囊封于脂质微胶囊中的经皮活性剂。
[0021]在某些实例性非限制性实施例中，一种或一种以上经皮活性剂溶解、悬浮和/或分散于脂质微胶囊的水性组分中。
[0022]在某些实例性非限制性实施例中，一种或一种以上经皮活性剂是维生素D化合物。
[0023]在某些实例性非限制性实施例中，维生素D化合物以约0〈到约30%的量存在于局部调配物中。
[0024]在某些实例性非限制性实施例中，维生素D化合物是生理生物学维生素D化合物。
[0025]在某些实例性非限制性实施例中，维生素D化合物选自由下列组成的群组:胆钙化醇、麦角钙化醇和 其混合物。
[0026]在某些实例性非限制性实施例中，在将局部调配物局部施用到哺乳动物后，脂质微胶囊将一种或一种以上经皮活性剂经皮递送到哺乳动物的血流。
[0027]在某些实例性非限制性实施例中，局部调配物进一步包括一种或一种以上局部活性剂。
[0028]在某些实例性非限制性实施例中，一种或一种以上局部活性剂存在于脂质微胶囊的外部，由此脂质微胶囊基本上不含所述一种或一种以上局部活性剂。
[0029]在某些实例性非限制性实施例中，所述一种或一种以上局部活性剂基本上保持在表皮且基本上不经皮递送到哺乳动物的血流。
[0030]在某些实例性非限制性实施例中，所述一种或一种以上局部活性剂基本上保持在哺乳动物的皮肤上。
[0031]在某些实例性非限制性实施例中，所述一种或一种以上局部活性剂是防晒剂。
[0032]在某些实例性非限制性实施例中，防晒剂以基于局部调配物的总重量约0〈％到约30%的量存在于局部调配物中。
[0033]在某些实例性非限制性实施例中，局部调配物呈乳霜、凝胶、液体、洗剂、溶液、喷雾剂、乳液、气溶胶或其组合的形式。
[0034]在某些实例性非限制性实施例中，本发明涉及局部调配物，其包括:(a)脂质微胶囊，所述脂质微胶囊由生育酚、生育三烯酚或其混合物；稳定剂/表面活性剂组分；和水性组分构成；(b) —种或一种以上经皮活性剂，所述一种或一种以上经皮活性剂溶解、悬浮或囊封于所述脂质微胶囊中；和任选地(C) 一种或一种以上局部活性剂，其中所述一种或一种以上局部活性剂存在于所述脂质微胶囊的外部，由此所述脂质微胶囊基本上不含所述一种或一种以上局部活性剂；其中所述局部调配物基本上不含皮肤渗透增强剂；且其中，在将所述局部调配物局部施用到哺乳动物后，所述一种或一种以上经皮活性剂经皮递送到所述哺乳动物的血流；且所述一种或一种以上局部活性剂基本上保持在表皮且基本上不经皮递送到所述哺乳动物的所述血流。
[0035]在某些实例性非限制性实施例中，局部调配物基本上不含引发剂。
[0036]在某些实例性非限制性实施例中，本发明涉及投与方法，其包括向哺乳动物局部投与本发明的局部调配物。
[0037]在某些实例性非限制性实施例中，治疗方法包括局部投与治疗有效量的本发明的局部调配物，其中所述局部调配物所具有的经皮活性剂是维生素D化合物。
[0038]在某些实例性非限制性实施例中，所述治疗方法有效用于治疗与维生素D缺乏或维生素D不足有关的病症或疾病。
[0039]在某些实例性非限制性实施例中，所述治疗方法有效地治疗选自由下列组成的群组的病症或疾病:与低钙摄取有关的病症和疾病、骨相关性病症和疾病、血管性病症和疾病、自身免疫性病症和疾病、结核病、牙周病、慢性疼痛、季节性情感障碍、认知损害、抑郁症、I型糖尿病、慢性肾脏疾病、甲状旁腺机能减退、帕金森氏病(Parkinson’ s disease)和癌症。
[0040]在某些实例性非限制性实施例中，本发明涉及治疗性治疗方法，其包括向哺乳动物投与本发明的包括防晒剂的局部调配物。
【专利附图】
【附图说明】
[0041]图1A到IC显示从基线(第O周)到研究结束(第5周)测量的维生素D3水平。维生素D3水平的平均增加是21%。
[0042]图2A到2C显示从最低D3水平到研究结束(第5周)测量的维生素D3水平。维生素D3水平的平均增加是30%。
[0043]图3A到3C显示从第3周到研究结束(第5周)测量的维生素D3水平。维生素D3水平的平均增加是26%。
【具体实施方式】
[0044]本发明涉及包括脂质微胶囊、具体来说用于将治疗剂经皮递送到血流中的脂质微胶囊的局部调配物。
[0045]通常来说，且如本文中所提供的例示性和非限制性实例中更详细地讨论，本发明涉及新颖的局部调配物，所述局部调配物包括用于将治疗剂经皮递送到血流中的新颖的脂质微胶囊递送媒剂。
[0046]本发明的脂质微胶囊包括生育酚、生育三烯酚或其混合物；稳定剂/表面活性剂组分(所述术语在本文中可互换使用)，其参与脂质微胶囊壁的形成；和水性组分，例如水或缓冲液。
[0047]可用于本发明的稳定剂/表面活性剂的实例包括(例如但不限于)下表1和2中所述的那些。认为这些稳定剂/表面活性剂的高分子量赋予本发明的脂质微胶囊有利的性质，特别是关于制造和稳定性的有利性质。
[0048]本发明的脂质微胶囊可用作递送系统/递送媒剂(所述术语在本文中可互换使用)，其具体地用于治疗性递送药物和/或活性剂，并且更具体地用于局部递送亲水或疏水材料，例如以便将药物和/或活性剂经皮投与给患者。本发明的脂质微胶囊可与身体组织相容，且因此其可用作递送媒剂用于多种治疗性应用和其它应用。
[0049]本发明的脂质微胶囊因其结构特征容许真皮渗透而尤其可用作局部药物和活性成分递送媒剂。其还例外地通用，原因在于可携载的活性剂包括脂溶性或水溶性活性剂以及可悬浮或溶解的活性剂。这些性质容许本发明的脂质微胶囊与难以在传统递送系统中使用的成分一起使用，而不会有许多添加化学品和/或增强剂的成本。
[0050]在某些实施例中，且如本文中所述，本发明的脂质微胶囊可在不使用以下物质的情况下形成:类固醇(例如胆固醇、氢化可的松(hydrocortisone)和/或其类似物或衍生物)、防腐剂、引发剂(例如乙醇、甲醇和其它短链醇和/或酰胺)、电荷产生物质(例如油酸、磷酸二鲸蜡酯、硫酸鲸蜡酯、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和/或其混合物)和/或油成分，且因此具有多种优于使用一种或一种以上所述成分形成的递送媒剂的优点。
[0051]在某些实施例中，本发明的局部调配物不需要皮肤渗透增强剂(例如非质子溶剂、醇和短链脂肪酸酯)来将脂质微胶囊内所含有的活性剂透过皮肤经皮递送到血流中。
[0052]另外，本发明的脂质微胶囊可通过增加或降低水性水合的量来经改质或定制，以便达成某些所需性质。
[0053]可任选地向本发明的脂质微胶囊中添加多种其它材料，以便达成某些所需性质。
[0054]着色剂(例如，食品着色剂)、调味料和香料(scent)也可任选地用于形成本发明的脂质微胶囊，以便达成某些所需性质(例如但不限于，在形成打算施用到嘴唇的产品中)。
[0055]本发明的脂 质微胶囊转运/携载(所述术语在本文中可互换使用)悬浮和/或纳入最终所形成的脂质微胶囊中的药物和/或活性剂。所述药物和/或活性剂可(例如但不限于)溶解或悬浮于脂质微胶囊上或脂质微胶囊中。例如但不限于，在某些实施例中，药物和/或活性剂可为胆钙化醇或麦角钙化醇，其可悬浮或纳入本发明的脂质微胶囊中。
[0056]在某些实施例中，在形成本发明的脂质微胶囊中用于使亲脂相水合的水性溶液可为生理学上相容的溶液，例如水。水性溶液可具有溶解或悬浮于其中以便纳入的经皮活性齐?。制造本发明的脂质微胶囊的基本程序是，将生育酚、生育三烯酚和/或其混合物与稳定剂/表面活性剂成分掺和，从而形成亲脂相。可在此相中添加打算转运的经皮活性剂(例如胆钙化醇和/或麦角钙化醇)并加以混合。可存在向混合物中添加任何其它成分(例如但不限于，局部活性剂，例如防晒剂)的步骤。
[0057]如果将局部活性剂添加到混合物中，那么其基本上不悬浮或囊封于脂质微胶囊中，且因此在所述实施例中，本发明的局部调配物可具有双模式功能性，其中单一调配物能够将经皮活性剂透过皮肤递送到血流中(即，悬浮或囊封于脂质微胶囊中的药剂)，而同时将局部活性剂递送到皮肤的表面，所述局部活性剂保持在皮肤的表面处(即，未悬浮或囊封于脂质微胶囊中的药剂)。
[0058]如所属领域的技术人员所了解，本文中所述的材料和方法可在本发明的范围内经选择和/或改质，以便视需要控制所产生的本发明的脂质微胶囊的性质。活性剂可例如携载于水性相中以便悬浮和纳入本发明的脂质微胶囊中。
[0059]此外，本发明的脂质微胶囊可使用适于人类应用的USP或NF级材料来制造，例如当其打算用于将药物和/或活性剂(例如但不限于，脂溶性活性剂，例如胆钙化醇或麦角钙化醇)局部递送到血流中时。[0060]在某些实例性非限制性实施例中，本发明的脂质微胶囊可用于囊封和递送/转运宽范围的材料；可提供用于转运脂溶性和/或水溶性材料的递送媒剂；可提供用于局部递送活性剂(例如胆钙化醇和/或麦角钙化醇)的媒剂；可以迅速方式和/或使用相对廉价的材料产生；和/或可与水混合且可在室温下储存。
[0061]根据本文中所提供的教示，应了解，所属领域的技术人员可产生本发明的纳入药物和/或活性成分以及其它适宜材料的脂质微胶囊，包括用于经皮递送所述药物和/或活性成分的脂质微胶囊。
[0062]在这点上，但不限于，本发明的脂质微胶囊可通过以下方式产生:首先，将生育酚、生育三烯酚和/或其混合物与稳定剂/表面活性剂成分(例如聚氧乙烯(2)硬脂基醚(Brij74)或聚氧乙烯(2)鲸蜡基醚(Brij 52))组合。
[0063]在将材料加热和预混合后，向混合物中添加水。显示可使用的生育酚、生育三烯酚和其混合物；稳定剂/表面活性剂组分；水性组分以及可选防晒剂的量的实例性调配物显示于表1中；其它实例性调配物显示于表2中。
[0064]除非另外说明，否则本文中所提供的百分比是指基于总调配物的重量的百分比。
[0065]表1:实例件调配物
[0066]
【权利要求】
1.一种局部调配物，其包含:脂质微胶囊，所述脂质微胶囊由生育酚、生育三烯酚或其混合物；稳定剂/表面活性剂组分；和水性组分构成。
2.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述生育酚、生育三烯酚或其混合物；所述稳定剂/表面活性剂组分；和所述水性组分组合形成所述局部调配物的亲脂相。
3.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述生育酚、生育三烯酚或其混合物中的一者或一者以上以基于所述局部调配物的总重量约0〈到约5%的量存在于所述脂质微胶囊中。
4.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述水性组分以基于所述局部调配物的总重量约58%到约95%的量存在于所述脂质微胶囊中。
5.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述稳定剂/表面活性剂组分以基于所述局部调配物的总重量约7%到约13%的量存在于所述脂质微胶囊中。
6.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述脂质微胶囊的所述稳定剂/表面活性剂组分是聚氧乙烯(2)硬脂基醚或聚氧乙烯(2)鲸蜡基醚或其混合物。
7.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述脂质微胶囊的所述水性组分是生理学上相容的溶液。
8.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述脂质微胶囊的所述水性组分是水。
9.根据权利要求1所述的局部调配物，其基本上不含皮肤渗透增强剂。
10.根据权利要求1所述的局部调配物，其基本上不含类固醇化合物。
11.根据权利要求1所述的局部调配物，其基本上不含防腐剂化合物。
12.根据权利要求1所述的局部调配物，其基本上不含引发剂化合物。
13.根据权利要求1所述的局部调配物，其基本上不含电荷产生化合物。
14.根据权利要求1所述的局部调配物，其基本上不含油化合物。
15.根据权利要求1所述的局部调配物，其进一步包含一种或一种以上溶解、悬浮或囊封于所述脂质微胶囊中的经皮活性剂。
16.根据权利要求15所述的局部调配物，其中所述一种或一种以上经皮活性剂溶解、悬浮和/或分散于所述脂质微胶囊的所述水性组分中。
17.根据权利要求15所述的局部调配物，其中所述一种或一种以上经皮活性剂是维生素D化合物。
18.根据权利要求17所述的局部调配物，其中所述维生素D化合物以约0〈到约30%的量存在于所述局部调配物中。
19.根据权利要求17所述的局部调配物，其中所述维生素D化合物是生理生物学维生素D化合物。
20.根据权利要求17所述的局部调配物，其中所述维生素D化合物选自由下列组成的群组:胆钙化醇、麦角钙化醇和其混合物。
21.根据权利要求15所述的局部调配物，其中，在将所述局部调配物局部施用到哺乳动物后，所述脂质微胶囊将所述一种或一种以上经皮活性剂经皮递送到所述哺乳动物的血流中。
22.根据权利要求15所述的局部调配物，其进一步包含一种或一种以上局部活性剂。
23.根据权利要求22所述的局部调配物，其中所述一种或一种以上局部活性剂存在于所述脂质微胶囊的外部，由此所述脂质微胶囊基本上不含所述一种或一种以上局部活性剂。
24.根据权利要求23所述的局部调配物，其中，在将所述局部调配物局部施用到哺乳动物后，所述一种或一种以上局部活性剂基本上保留在表皮且基本上不经皮递送到所述哺乳动物的血流中。
25.根据权利要求24所述的局部调配物，其中所述一种或一种以上局部活性剂基本上保留在所述哺乳动物的皮肤上。
26.根据权利要求22所述的局部调配物，其中所述一种或一种以上局部活性剂是防晒剂。
27.根据权利要求26所述的局部调配物，其中所述防晒剂以基于所述局部调配物的总重量约0〈％到约30%的量存在于所述局部调配物中。
28.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述局部调配物呈乳霜、凝胶、液体、洗剂、溶液、喷雾剂、乳液、气溶胶或其组合的形式。
29.一种局部调配物，其包含: (a)脂质微胶囊，所述脂质微胶囊由生育酚、生育三烯酚或其混合物；稳定剂/表面活性剂组分；和水性组分构成； (b)一种或一种 以上经皮活性剂，所述一种或一种以上经皮活性剂溶解、悬浮或囊封于所述脂质微胶囊中；和 任选地(C) 一种或一种以上局部活性剂，其中所述一种或一种以上局部活性剂存在于所述脂质微胶囊的外部，由此所述脂质微胶囊基本上不含所述一种或一种以上局部活性剂； 其中所述局部调配物基本上不含皮肤渗透增强剂；且 其中，在将所述局部调配物局部施用到哺乳动物后，所述一种或一种以上经皮活性剂经皮递送到所述哺乳动物的血流中；且所述一种或一种以上局部活性剂基本上保留在表皮且基本上不经皮递送到所述哺乳动物的血流中。
30.根据权利要求29所述的局部调配物，其中所述局部调配物基本上不含引发剂。
31.根据权利要求29所述的局部调配物，其中所述一种或一种以上经皮活性剂是维生素D化合物。
32.根据权利要求31所述的局部调配物，其中所述维生素D化合物是生理生物学维生素D化合物。
33.根据权利要求29所述的局部调配物，其中所述一种或一种以上局部活性剂是防晒剂。
34.一种投与方法，其包含向哺乳动物局部投与根据权利要求29所述的局部调配物。
35.一种治疗方法，其包含:局部投与治疗有效量的根据权利要求29所述的局部调配物，其中所述经皮活性剂是维生素D化合物。
36.根据权利要求35所述的治疗方法，其有效用于治疗与维生素D缺乏或维生素D不足有关的病症或疾病。
37.根据权利要求36所述的治疗方法，其中所述与维生素D缺乏或维生素D不足有关的病症或疾病选自由下列组成的群组:与低钙摄取有关的病症和疾病、骨相关性病症和疾病、血管性病症和疾病、自身免疫性病症和疾病、结核病、牙周病、慢性疼痛、季节性情感障碍、认知损害、抑郁症、I型糖尿病、慢性肾脏疾病、甲状旁腺机能减退、帕金森氏病和癌症。
38.一种治疗性治疗方法，其包含向哺乳动物投与根据权利要求34所述的局部调配物，所述局部调配物 进一步包含防晒剂。
【文档编号】A61K9/127GK104023717SQ201280042074
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年6月29日 优先权日:2011年6月29日
【发明者】大卫·克雷格·赖特 申请人:阿维达斯制药有限责任公司