具有噁唑并[4,5-c]吡啶环的羧酸衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物，其中X、Y、R1、R2和R3具有具体的含义。式(I)化合物适于例如伤口愈合。
【专利说明】具有噁唑并[4, 5-c]吡啶环的羧酸衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有噁唑并[4，5-C]吡啶环的羧酸衍生物及其生理学上可接受的盐。【背景技术】
[0002]在现有技术中已描述了结构类似的化合物(参见W02009/154775)，其适于治疗多发性硬化症。这些化合物的作用模式包括通过活化EDGl受体(所谓的超激动作用(superagonism))而引起EDGl信号途径的脱敏,这因而相当于EDGl信号途径的功能性拮抗作用。这种作用是全身性的:尤其是就淋巴细胞而言，EDGl信号途径被永久性抑制，由此导致这些细胞不能再趋化性地遵循血液和淋巴液之间的SlP梯度。这意味着受侵袭的淋巴细胞不能再离开次级淋巴组织(归巢增加)并且血浆中自由循环的淋巴细胞数量极大地减少。血浆中淋巴细胞的这种缺乏(淋巴细胞减少症)导致免疫抑制，这对于W02009/154775中所述的EDGl受体调节剂的作用机制而言是尤为必要的。
[0003]本发明的目的是提供表现出治疗上可用作用(therapeutically utilizableaction)的化合物。所述目的具体地提供特别适于伤口愈合且具体用于治疗糖尿病患者中伤口愈合障碍的新化合物。除此之外，需要提供适于治疗糖尿病性足综合征(diabeticfoot syndrome, DFS)的化合物。
[0004]此外，期望实现EDGl受体信号途径的可重复活化，由此在药理学上允许EDGl信号途径的持久性活化。
【发明内容】
[0005]本发明因此涉及式I化合物:
[0006]
【权利要求】
1.呈任意立体异构体形式或者任意比例的立体异构体形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，所述式I为:
2.权利要求1的呈任意立体异构体形式或者任意比例的立体异构体形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其特征在于: X为(C1-C6)-烷二基氧基，其中(C1-C6)-烷二基氧基的氧原子与基团Y连接； Y为亚苯基，其中亚苯基在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R5任选取代； R1为氢或(C1-C4)-烷基； R2和R3彼此独立地选自H、卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S (O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和氧基，其中w选自O、I和2; R5选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基_、(C3-C5)-环烷基-CzH2z-> (C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S (O) m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基，其中z选自0、1和2; m选自0、1和2。
3.权利要求1或2的呈任意立体异构体形式或者任意比例的立体异构体形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其特征在于: X为(C1-C6)-烷二基氧基，其中(C1-C6)-烷二基氧基的氧原子与基团Y连接； Y为亚苯基，其中亚苯基在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R5任选取代； R1为氢或(C1-C4)-烷基； R2和R3彼此独立地选自H、卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S (O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和氧基，其中w选自O、I和2; R5 为(C1-C4)-烷基； m选自0、1和2。
4.权利要求1-3中一项或多项的呈任意立体异构体形式或者任意比例的立体异构体形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其特征在于: X为-(CH2)-O-，其中-O-与基团Y连接； Y为亚苯基，其中亚苯基在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R5任选取代； R1为氢； R2和R3彼此独立地选自H、氢； R5 为(C1-C4)-烷基。
5.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，以及药用载体。
6.权利要求5的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为水凝胶制剂。
7.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
8.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗伤口愈合障碍。
9.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用于伤口愈合。
10.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用于糖尿病中的伤口愈合。
11.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗心血管疾病。
12.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用于心脏保护。
13.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗糖尿病性足综合征。
【文档编号】A61K31/424GK103781791SQ201280043676
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年7月6日 优先权日:2011年7月7日
【发明者】D.卡德赖特, M.谢弗, S.哈科特尔, T.休布希尔, K.希斯 申请人:赛诺菲