杂环羰基氨基噻唑、包含其的化妆或皮肤学制剂及其用于克服和预防不期望的皮肤色素 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式（I）的杂环羰基氨基噻唑，其中R1=-吗啉基、-哌啶-1-基、-哌嗪-1-基、-((4-烷基)-哌嗪-1-基)、-吡咯烷基、-(1H-吡咯-1-基)、-氮杂环丁烷-1-基、-氮杂环庚烷-1-基、-2,3,4,5-四氢-1-H-氮杂环庚三烯-1-基、-2,3-二氢-1H-氮杂环庚三烯-1-基、-1H-氮杂环庚三烯-1-基、-四氢-2H-吡喃-4-基、-4H-吡喃-4-基、-2H-吡喃-4-基、-氧杂环庚烷基、-二恶烷基、-四氢呋喃基、-吡唑基，以及具有有效含量的一种或多种杂烷基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂及其用于化妆或皮肤学处理和/或预防不期望的皮肤色素沉着的用途。
【专利说明】杂环羰基氨基噻唑、包含其的化妆或皮肤学制剂及其用于克服和预防不期望的皮肤色素沉着的用途
【发明内容】
[0001]本发明涉及新型杂烷基酰胺基噻唑，具有一定含量的一种或多种所述杂烷基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂，和所述杂烷基酰胺基噻唑或包含所述杂烷基酰胺基噻唑的制剂用于克服和预防不期望的皮肤色素沉着的用途。
【背景技术】
[0002]黑色素细胞对皮肤色素沉着负责，所述黑色素细胞在表皮最下层(基底层)中，在基底细胞旁作为视皮肤类型而定孤立地或者以或多或少的频率出现的、形成色素的细胞而存在。
[0003]黑色素细胞含有作为特征细胞器的黑素体，在所述黑素体中形成黑色素。此外在通过紫外线辐射刺激的情况下，黑色素剧烈形成。黑色素通过表皮的活性层(角化细胞)最终转移至角质层(角质细胞)，并且或多或少地导致明显的褐色至褐黑色的皮肤颜色。
[0004]黑色素作为氧化过程的终产物形成，在所述氧化过程中，酪氨酸在酪氨酸酶的协助下通过多个中间体转化为褐色至褐黑色的真黑色素(DHICA(二羟基吲哚羧酸)-黑色素和DHI (二羟基吲哚)-黑色素)或在含硫化合物的参与下转化为发红的褐黑色素。DHICA-黑色素和DH1-黑色素通过共同的中间体多巴醌和多巴色素产生。多巴色素部分地在其他酶的参与下转化为吲哚_5，6-醌-羧酸或吲哚-5，6-醌，由此，产生所述两种真黑色素。
[0005]另外，黑色素的产生通过中间产物多巴醌和半胱氨酰多巴来进行。黑色素合成酶的表达通过特异性转录因子(小眼畸形相关转录因子，MITF)来控制。除了所描述的黑色素合成的酶促过程之外，黑色素体中其他蛋白质对于色素生成也是重要的。在此，所谓的P-蛋白质似乎具有重要作用，但其中，确切功能尚不明确。
[0006]除了上文描述的黑色素细胞中黑色素合成的过程之外，皮肤色素沉着时黑色素体的转移、其在表皮中的残留及其分解还有黑色素的分解都具有重要意义。可以证实的是，PAR-2-受体对于黑色素体从黑色素细胞转移至角化细胞来说是重要的(M.Seiberg等人，2000，J.Cell.Sc1.，113:3093-101)。
[0007]此外，黑色素体的尺寸和形状影响其光散射性质并因此影响皮肤的颜色外观。因此，对于非洲黑人的情况，发现极大的独立存在的球状黑色素体，而对于白种人的情况，发现的是较小的以群组出现的黑色素体。
[0008]皮肤色素过度沉着的问题具有多种原因，而且是许多生物学过程的伴发症状，例如紫外线辐射(例如晒斑、雀斑)、遗传倾向、皮肤在伤口治愈或愈合时的异常色素沉着(炎症后色素过度沉着)或皮肤老化时的异常色素沉着(例如老年斑)。
[0009]炎症反应之后，皮肤的色素系统发生反应，并伴随有部分相对抗的反应。这既可导致炎症后色素过度沉着，也可导致色素沉着不足。炎症后白化症经常伴随特异反应、红斑狼疮和牛皮癣出现。人类皮肤的色素系统在炎症现象之后的不同反应形式仍未被完全了解。
[0010]炎症后色素过度沉着的问题经常出现于更深色的皮肤类型。特别的，对于男性有色人种来说须部假性毛囊炎的问题是公知的，该问题伴随或招致化妆方面不期望的异常色素沉着。黄褐斑的形式(特别在亚洲女性脸部和胸颈部产生)以及皮肤不规则色素沉着的各种形式也属于炎症后色素过度沉着。此外，黑眼圈也被视为一种形式的炎症后色素过度沉着，其中，潜在的炎症通常以亚临床方式发生。
[0011]在许多情况下，这种炎症后异常色素沉着通过太阳光(紫外线)的作用而得到强化，但不会导致紫外线引发的炎症(晒伤)。
[0012]抵抗皮肤色素沉着的有效成分和制剂是公知的。实际应用中基本是基于对苯二酚的配剂，该配剂一方面在数周应用之后才显示出其效果，另一方面，该配剂过长时间的应用出于毒性原因而令人担心。Albert Kligman等人研发了所谓的“Triformula(三合一处方)”，其表现为0.1%维甲酸、5.0%对苯二酚、0.1%地塞米松的组合(A.Kligman, 1975, Arch.Dermatol.，111:40-48)。然而，所述配方由于可能导致皮肤色素系统中不可逆的变化而极具争议。
[0013]此外，使用脱皮法(化学的和力学的“去皮/去死皮(Peeling)”)，然而脱皮法通常伴随有炎症反应，并且由于随后出现的炎症后色素过度沉着甚至可导致更严重的色素沉着(而非减少的色素沉着)。所有这些常见的方法(其也用于处理炎症后色素过度沉着)的特征在于严重的副作用。
[0014]此外公知了各种其他的，以皮肤增白效果加以描述的物质。在此特别要列出的是，十六碳烯-1，16- 二羧酸、曲酸及其衍生物、熊果苷、抗坏血酸及其衍生物、黄酮类、鞣花酸及其衍生物、凝血酸及不同的间苯二酚衍生物，例如4-正丁基间苯二酚、4-正己基间苯二酚和4-(1-苯乙基)苯-1，3-二醇。
[0015]J.M.Ready 在公开文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letter17(2007)6871-6875)中描述了特别是经取代的噻唑衍生物对于蘑菇酪氨酸酶的抑制作用。
[0016]在Shiseido公司的专利申请(W02009/099195)中描述了用于皮肤增白的经取代的噻唑胺或氢化噻唑胺。
`[0017]以上所列出的现有技术中描述的物质显示了中等的效果和/或差的盖仑氏稳定性。
[0018]黑眼圈同样可能作为色素沉着紊乱的结果而产生，其中，黑眼圈还相应于一般性的压力，例如不足的睡眠或单纯地通过眼睛的过度疲劳而显现。对于较年轻的人，经过充足的夜间睡眠后症状再次消失，但是较长的一段时间后状况可转为慢性的并且对于涉及的人变为非常困扰的。针对这种皮肤显现还缺乏足够有前途的有效物质和处理可能性。
【发明内容】
[0019]下述发明的目的是为有缺陷的现有技术提供补救。
[0020]本发明所基于的目的的解决方案在于如下通式的杂烷基酰胺基噻唑:
[0021]
【权利要求】
1.一种如下通式的杂烷基酰胺基噻唑
2.根据权利要求1所述的杂烷基酰胺基噻唑，其特征在于，X选自经取代的苯基基团，并且Y、R1和R2具有权利要求1中限定的特征。
3.根据权利要求2所述的杂烷基酰胺基噻唑，其特征在于，X选自经取代的苯基基团，其中取代基(Z)能够选自以下组:-Η、-0Η、-F、-Cl、-Br、-1、-OMe、-NH2、-CN、乙酰基，并且能够相同或不同，并且Y、R1和R2具有权利要求1中限定的特征
4.根据权利要求或3所述的杂烷基酰胺基噻唑，其特征在于，其具有如下结构:
5.根据前述权利要求任一项所述的杂烷基酰胺基噻唑，其特征在于，其具有如下结构:
6.根据前述权利要求任一项所述的杂烷基酰胺基噻唑，其特征在于，其具有如下结构:
7.根据前述权利要求任一项所述的杂烷基酰胺基噻唑，其特征在于，其具有如下结构之一:
8.根据前述权利要求任一项所述的制剂，其特征在于，一种或多种所述噻唑以卤化物、碳酸盐、抗坏血酸盐、硫酸盐、乙酸盐和/或磷酸盐的形式存在。
9.一种化妆或皮肤学制剂，所述制剂带有一定含量的一种或多种根据前述权利要求任一项所定义的杂烷基酰胺基噻唑。
10.根据权利要求8所述的制剂，包含以制剂的总重量计的0.000001重量％至10重量％，特别是0.0001重量％至3重量％，非常特别是0.001重量％至I重量％的一种或多种根据前述权利要求任一项所定义的杂烷基酰胺基噻唑。
11.一种或多种根据前述权利要求任一项所定义的杂烷基酰胺基噻唑或者包含一种或多种所述杂烷基酰胺基噻唑的制剂的、用于化妆或皮肤学处理和/或预防不期望的皮肤色素沉着的用途。
【文档编号】A61K31/426GK103889965SQ201280045888
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年9月18日 优先权日:2011年9月23日
【发明者】路哲尔·科尔比, 卡特琳·舍纳 申请人:拜尔斯道夫股份公司