增强免疫耐受的可植入的医疗装置及其制造与植入方法
【专利摘要】本发明涉及具有一个或多个表面与一种或多种二酮哌嗪类(DKPs)接触的可植入的医疗装置。
【专利说明】增强免疫耐受的可植入的医疗装置及其制造与植入方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据35U.S.C. § 119(e)，本申请要求于2011年10月10日提交的美国临时专利申请No. 61/545，465的优先权。美国临时专利申请No. 61/545，465公开的内容在此全部引入本文作为参考。
【技术领域】
[0003]本发明涉及将可植入医疗装置的一个或多个表面与一种或多种二酮哌嗪类化合物（DKP)接触。
[0004]发明背景
[0005]将医疗装置植入患者身体可触发患者体内的异常免疫反应，这对于植入物的相容性是一种威胁，并可能导致装置故障。对于患者，这可能意味着较长的炎症期，较高的感染风险，和组织增生，其可能引起并发症及不适。这些效应延缓了患者的康复，且往往意味着进一步的医学干预。
【发明内容】
[0006]本发明提供一种制备用于植入受试者的可植入的医疗装置的方法，其包括将该装置与DKP接触。
[0007]本发明进一步提供将一种包括将医疗装置植入到受试者体的植入医疗装置的方法，其中所述装置的表面包含DKP。
[0008]在一个方面，该方法包括含下式的DKP
【权利要求】
1.一种制备植入受试者的可植入的医疗装置的方法，其包括将所述装置与二酮哌嗪(DKP)接触。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的DKP包含下式：
3.如权利要求2所述的方法，其中R\R2或这二者都是天冬氨酸或谷氨酸的侧链，或者天冬氨酸或谷氨酸的侧链的衍生物，其中所述-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代。
4.如权利要求3所述的方法，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2为丙氨酸的侧链。
5.如权利要求3所述的方法，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2是酪氨酸的侧链。
6.如权利要求3所述的方法，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2是丙氨酸的侧链。
7.如权利要求3所述的方法，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2是酪氨酸的侧链。
8.如权利要求3所述的方法，其中R1为天冬氨酸或谷氨酸的侧链，并且R2为丙氨酸的侧链。
9.如权利要求3所述的方法，其中R1为天冬氨酸或谷氨酸的侧链，并且R2为酪氨酸的侧链。
10.如权利要求2所述的方法，其中R1和R2均为疏水性侧链或疏水性侧链衍生物。
11.如权利要求10所述的方法，其中： (a)R1和R2，可以相同或不同，各为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链； (b)R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸，并且R2是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸；或 (C)R1为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链，并且R2为-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸。
12.如权利要求11所述的方法，其中R1为甘氨酸的侧链，并且R2为亮氨酸的侧链。
13.如权利要求11所述的方法，其中R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸，并且R2是苯丙氨酸的侧链。
14.如权利要求11所述的方法，其中R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸，并且R2是丙氨酸的侧链。
15.如权利要求2所述的方法，其中R1、R2或这二者都是甲硫氨酸的侧链、精氨酸的侧链或这些侧链的衍生物。
16.如权利要求15所述的方法，其中R1为甲硫氨酸的侧链，并且R2为精氨酸的侧链。
17.如权利要求1所述的方法，其中该可植入的医疗装置选自移植物、导管、支架、假体、乳房植入物、泵、管、针、杆、螺钉、矫形器、板和起搏器。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述支架选自心脏支架、动脉支架和节育支架。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述假体选自人造髋关节、人造膝关节和人造踝关节。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述泵是胰岛素泵。
21.如权利要求1所述的方法，其中可植入的医疗装置是由选自金属、钢、钛、玻璃、聚合物、塑料和陶瓷的材料构成。
22.如权利要求1所述的方法，其中将所述的DKP附着至所述可植入的医疗装置的表面。
23.如权利要求1所述的方法，其中将所述DKP浸溃到所述可植入的医疗装置的表面。
24.如权利要求1所述的方法，其中将所述DKP涂覆在所述可植入的医疗装置的表面上。
25.如权利要求1所述的方法，其中将所述可植入的医疗装置与包含DKP的溶液接触，其中所述溶液附着至可植入的医疗装置。
26.如权利要求22至25中任一项所述的方法，其中所述DKP的量为约ΙμΜ至约500 μ Μ。
27.如权利要求22至25中任一项所述的方法，其中所述DKP的量为约50μ M至约100 μ Μ。
28.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中暴露于机体的所述可植入的医疗装置表面的DKP浓度为约lng/cm2到约200ng/cm2。
29.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中暴露于机体的所述可植入的医疗装置表面的DKP浓度为约50ng/cm2。
30.一种包括将医疗装置植入到受试者的植入医疗装置的方法，其中所述装置的表面包含DKP。
31.如权利要求30的方法，其中所述的DKP包含下式：
32.如利要求31所述的方法，其中R\R2或这二者都是天冬氨酸或谷氨酸的侧链，或者天冬氨酸或谷氨酸的侧链的衍生物，其中所述-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代。
33.如权利要求32所述的方法，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2为丙氨酸的侧链。
34.如权利要求32所述的方法，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2是酪氨酸的侧链。
35.如权利要求32所述的方法，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2是丙氨酸的侧链。
36.如权利要求32所述的方法，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2是酪氨酸的侧链。
37.如权利要求32所述的方法，其中R1为天冬氨酸或谷氨酸的侧链，并且R2为丙氨酸的侧链。
38.如权利要求32所述的方法，其中R1为天冬氨酸或谷氨酸的侧链，并且R2为酪氨酸的侧链。
39.如权利要求31所述的方法，其中R1和R2均为疏水性侧链或疏水性侧链衍生物。
40.如权利要求39所述的方法，其中： (a)R1和R2，可以相同或不同，各为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链； (b)R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸，并且R2是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸；或 (C)R1为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链，并且R2为-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸。
41.如权利要求40所述的方法，其中R1为甘氨酸的侧链，并且R2为亮氨酸的侧链。
42.如权利要求40所述的方法，其中R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸，并且R2是苯丙氨酸的侧链。
43.如权利要求40所述的方法，其中R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸，并且R2是丙氨酸的侧链。
44.如权利要求31所述的方法，其中R1、!?2或这二者都是甲硫氨酸的侧链、精氨酸的侧链或这些侧链的衍生物。
45.如权利要求40所述的方法，其中R1为甲硫氨酸的侧链，并且R2为精氨酸的侧链。
46.如权利要求30所述的方法，其中该可植入的医疗装置选自移植物、导管、支架、假体、乳房植入物、泵、管、针、杆、螺钉、矫形器、板和起搏器。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述支架选自心脏支架、动脉支架和节育支架。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述假体选自人造髋关节、人造膝关节和人造踝关节。
49.如权利要求46所述的方法，其中所述泵是胰岛素泵。
50.如权利要求30所述的方法，其中可植入的医疗装置是由选自金属、钢、钛、玻璃、聚合物、塑料和陶瓷的材料构成。
51.如权利要求30所述的方法，其中所述的DKP附着至所述可植入的医疗装置的表面。
52.如权利要求30所述的方法，其中所述DKP浸溃到所述可植入的医疗装置的表面。
53.如权利要求30所述的方法，其中所述DKP涂覆在所述可植入的医疗装置的表面上。
54.如权利要求30所述的方法，其中将所述可植入的医疗装置与包含DKP的溶液接触，其中所述溶液附着至可植入的医疗装置。
55.如权利要求51至54中任一项所述的方法，其中所述DKP的量为约ΙμΜ至约500 μ Μ。
56.如权利要求51至54中任一项所述的方法，其中所述DKP的量为约50μ M至约100 μ Μ。
57.如权利要求30至54中任一项所述的方法，其中暴露于机体的所述植入医疗装置表面的DKP浓度为约lng/cm2到约200ng/cm2。
58.如权利要求30至54中任一项所述的方法，其中暴露于机体的所述可植入的医疗装置表面的DKP浓度为约50ng/cm2。
59.如权利要求1-58中所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
61.如权利要求1-60中所述的方法，其中DKP的存在增加了受试者对该装置的免疫耐受。
62.一种可植入的医疗装置，其中所述装置的表面包含DKP。
63.如权利要求62所述的装置，其中所述DKP包含下式:
64.如利要求63所述的装置，其中R\R2或这二者都是天冬氨酸或谷氨酸的侧链，或者天冬氨酸或谷氨酸的侧链的衍生物，其中所述-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代。
65.如权利要求64所述的装置，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2为丙氨酸的侧链。
66.如权利要求64所述的装置，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2是酪氨酸的侧链。
67.如权利要求64所述的装置，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2是丙氨酸的侧链。
68.如权利要求64所述的装置，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2是酪氨酸的侧链。
69.如权利要求64所述的装置，其中R1为天冬氨酸或谷氨酸的侧链，并且R2为丙氨酸的侧链。
70.如权利要求64所述的装置，其中R1为天冬氨酸或谷氨酸的侧链，并且R2为酪氨酸的侧链。
71.如权利要求63所述的装置，其中R1和R2均为疏水性侧链或疏水性侧链衍生物。
72.如权利要求71所述的装置，其中： (a)R1和R2，可以相同或不同，各为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链；(b)R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸，并且R2是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸；或 (C)R1为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链，并且R2为-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸。
73.如权利要求72所述的装置，其中R1为甘氨酸的侧链，并且R2为亮氨酸的侧链。
74.如权利要求72所述的装置，其中R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸，并且R2是苯丙氨酸的侧链。
75.如权利要求72所述的装置，其中R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸，并且R2是丙氨酸的侧链。
76.如权利要求63所述的装置，其中R1、!?2或这二者都是甲硫氨酸的侧链、精氨酸的侧链或这些侧链的衍生物。
77.如权利要求76所述的装置，其中R1为甲硫氨酸的侧链，并且R2为精氨酸的侧链。
78.如权利要求62所述的装置，其中该可植入的医疗装置选自移植物、导管、支架、假体、乳房植入物、泵、管、针、杆、螺钉、矫形器、板和起搏器。
79.如权利要求62所述的装置，其中可植入的医疗装置是由选自金属、钢、钛、玻璃、聚合物、塑料和陶瓷的材料构成。
80.如权利要求62所 述的装置，其中所述的DKP附着至所述可植入的医疗装置的表面。
81.如权利要求62所述的装置，其中所述DKP浸溃到所述可植入的医疗装置的表面。
82.如权利要求62所述的装置，其中所述DKP涂覆在所述可植入的医疗装置的表面上。
83.如权利要求62所述的装置，其中将所述可植入的医疗装置与包含DKP的溶液接触，其中所述溶液附着至可植入的医疗装置。
84.如权利要求80至83中任一项的装置，其中所述DKP的量为约Iμ M至约500 μ Μ。
85.如权利要求80至83中任一项的装置，其中所述DKP的量为约50μ M至约100 μ Μ。
86.如权利要求62至83中任一项的装置，其中暴露于机体的所述可植入的医疗装置表面的DKP浓度为约lng/cm2到约200ng/cm2。
87.如权利要求62至83中任一项的装置，其中暴露于机体的所述可植入的医疗装置表面的DKP浓度为约50ng/cm2。
【文档编号】A61F13/00GK103841934SQ201280047650
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年10月10日 优先权日:2011年10月10日
【发明者】D.巴-奥 申请人:安皮奥制药股份有限公司