选择性雄激素受体调节剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供新型选择性雄激素受体调节剂及其盐以及其药物组合物。
【专利说明】选择性雄激素受体调节剂
[0001]雄激素受体(AR)是类固醇核激素受体亚家族的一部分，该亚家族还包括盐皮质激素受体(MR)、孕酮受体(PR)、雌激素受体(ER)和糖皮质激素受体(GR)。内源性类固醇雄激素(例如睾酮和5α-二氢睾酮(DHT))是主要的循环性激素，且在各种生理过程的调控中发挥作用。雄激素的同化(例如组织构建)效应包括增加肌肉质量和强度以及增加骨骼质量和密度，而雄激素(例如雄性化)效应包括内生殖组织(例如前列腺和精囊)、外生殖器、男性毛发生长模式和性欲的发育。在临床上，雄激素替代治疗已用于治疗各种状况和病症，包括男性性腺功能减退症、肌肉消瘦疾病和恶病质。
[0002]然而，类固醇雄激素治疗受到限制。例如，已发现，类固醇雄激素制剂具有以下缺点:在肝中快速降解，导致口服生物利用度差且在肠胃外施用后活性的持续时间短；血浆水平变化；肝脏毒性；或与其他类固醇激素受体(诸如GR、MR和PR)的交叉反应性。此外，已观察到，口服同化非类固醇和类固醇雄激素相对于肠胃外雄激素在性腺机能旺盛(eugonadal)的男性和女性中引起较大的高密度脂蛋白(HDL)的降低。已表明HDL的降低导致差的心血管健康结果。
[0003]因此，仍然需要类固醇雄激素治疗的替代形式。更具体而言，仍然需要结合AR的亲和力相对于其他类固醇激素受体较大的非类固醇AR激动剂。甚至更具体而言，仍然需要组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)，其在同化组织(诸如肌肉或骨骼)中显示雄激素激动剂活性，但在雄激素组织(诸如前列腺或精囊)中仅显示部分激动剂、部分拮抗剂或拮抗剂活性。SARM可提供传统同化类固醇的益处，诸如肌肉或骨骼生长，同时使对性组织的增殖或肥大效应最小化。
[0004]公开的国际专利申请WO 09/105214和WO 06/124447公开了小分子非类固醇SARM。仍然需要具有改善的效价和/或药代动力学特征(诸如暴露生物利用度)的新型非类固醇SARM化合物。还需要有效的SARM化合物。另外，需要构建肌肉质量而无前列腺肥大的副作用的SARM化合物。已知当经由口服途径递送时在有效暴露下雄激素和SARM化合物会降低HDL。因此，需要不显著降低HDL水平的SARM化合物。本发明提供当经由经皮途径递送时在有效剂量下具有极小的降低HDL的风险的优选雄激素受体调节化合物。
[0005]因此，本发明提供作为AR激动剂的新化合物。更优选地，该化合物是SARM。此类新化合物可解决对于强力有效地治疗肌肉萎缩、性腺功能减退症或恶病质且具有极小的前列腺肥大或HDL降低的风险的需要。
[0006]本发明提供具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐:
【权利要求】
1.下式的化合物，或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式:
3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式:
4.权利要求1至4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式:
5.权利要求1至4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式:
6.权利要求5的化合物，其是2-氯-4-[[(lR，2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基]氨基]_3_甲基-苯甲臆。
7.权利要求1至4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式:
8.权利要求7的化合物，其是2-氯-4-[[(lS，2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基]氨基]_3_甲基-苯甲臆。
9.药物组合物，其包含如权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
10.根据权利要求9的药物组合物，其被配制为贴剂。
11.根据权利要求9的药物组合物，其被配制为局部凝胶剂。
12.根据权利要求9的药物组合物，其被配制为局部乳膏。
13.根据权利要求9的药物组合物，其被配制为局部喷雾剂。
14.根据权利要求9的药物组合物，其包含溶剂合物。
15.根据权利要求14的药物组合物，其是结晶形式的2-氯-4-[[(lR，2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基]氨基]-3-甲基-苯甲腈.乙醇溶剂合物，其特征在于从CuKa源(入=XA)获得的X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包含以下位置的峰:
a)2 θ 为 7.00、17.26、12.30、和 23.34 +/- -0.2 ；或
b)2 θ 为 7.00、8.59、12.30、16.76、17.26、和 23.34 +/- -0.2 ；或c)2 θ 为 7.00、8.59、10.13、11.89、12.30、12.91、13.95、16.76、17.26、23.34 +/-_0.2 。
16.用于治疗患者肌肉萎缩的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求I至8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16的方法，其用于治疗与髋或膝置换或髋骨折相关的肌肉萎缩。
18.权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
19.权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗肌肉萎缩。
20.权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗肌肉萎缩的药物。
【文档编号】A61K31/341GK103842348SQ201280049445
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年10月5日 优先权日:2011年10月13日
【发明者】P.K.贾哈夫, A.塞伊德, J.E.格林, V.克里什南, D.P.马修斯, G.A.斯蒂芬森 申请人:伊莱利利公司