疏水性喜树碱衍生物的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种疏水性喜树碱衍生物或所述衍生物的药学上可接受的盐与聚乙二醇(PEG)结合磷脂。还提供一种通过给予本发明的所述药物组合物抑制有需要的个体中的癌细胞的方法。
【专利说明】疏水性喜树碱衍生物的药物组合物
[0001]相关申请案的交叉参考
[0002]本申请案主张2011年11月3日提交的美国申请案第61/555，084号的权益，其全部揭示内容皆以引用的方式并入本文中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及包含一种或一种以上疏水性喜树碱衍生物的药物组合物和其用于抑制或压制癌细胞生长的方法。
【背景技术】
[0004]喜树碱((S)-4_乙基-4-羟基-1H-吡喃并_[3’4’:6，7]吲哚嗪并[1，2_b]喹啉-3，14(4H, 12H)-二酮))(“CPT”)与其衍生物被称为具有广谱抗癌活性的强力拓扑异构酶I抑制剂。但是，此类化合物的水溶性低、生物可用性和储存稳定性小。另外，这些化合物具有如骨髓压制的严重不利反应，其可导致贫血症、嗜中性白血球减少症和/或血小板减少症。因此，CPT与其衍生物的临床应用受到限制。
[0005]考虑到以上所概述的不足，需要提供药物溶解度改良、存放期与稳定性延长并且副作用减小的CPT与其衍生物的药物组合物。
【发明内容】
[0006]本发明是针对一种 药物组合物，其包含至少一种CPT衍生物或所述CPT衍生物的药学上可接受的盐和聚乙二醇(PEG)结合磷脂，其中摩尔比(磷脂:CPT)超过约0.45:1。CPT衍生物或所述衍生物的药学上可接受的盐与PEG结合磷脂形成胶束，其中PEG部分的分子量在约1，000到约20，000道尔顿的范围内。
[0007]本发明也针对于在有需要的个体中抑制癌细胞的方法，所述方法包含向个体给予有效量的如本文所述的药物组合物。
【专利附图】
【附图说明】
[0008]随附图式被包括在内以提供对本发明的进一步理解，并且并入本说明书中以及构成本说明书的一部分，其阐明本发明的实施例并且与说明书一起用来解释本发明的原理。在图式中:
[0009]图1展示CM315组合物的尺寸分布。
[0010]图2展示CM316组合物的尺寸分布。
[0011]图3展示游离的TLC388HC1、拓朴替康(Topotecan)和Lipotecanκ对人造血祖细胞的毒性作用。
【具体实施方式】[0012]定义[0013]如上文和贯穿本发明所采用，除非另外指示，否则应理解以下术语具有以下含义。
[0014]如本文所用，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一个(a/an)”与“所述”包括复数个提及物。
[0015]如本文所用，除非另外说明，否则当术语“约”提及如量、持续时间等等时，意指涵盖与指定值相比± 10 %、优选地± 5 %、更优选地土 I %并且甚至更优选地± 0.1 %的变化，只要此类变化适于CPT衍生物的剂量即可。如本文所用，除非另外说明，否则当术语“约”提及范围时，意指涵盖在与指定值相比±10%范围差异内的变化，所述范围差异优选地是±5%、更优选地是±1%并且甚至更优选地是±0.1%，只要所述变化是适当的即可。
[0016]“胶束”通常被定义为球形容器，其包含限定封闭隔室的单个单层。一般来说，如表面活性剂与脂肪酸的两性分子在极性溶剂中自发地形成胶束结构。胶束通常具有球形，大小在纳米范围内。胶束的形成是通过使系统中的自由能因为疏水性片段自水性环境移去并且与水分子重新建立氢键网状结构而减小来驱动。在胶束中，存在极性两性分子的排列，其中结构的亲水性部分(也就是头部)形成外表面并且疏水性部分(也就是尾部)远离介质存在于内部。胶束不具有双层结构并且不认为是囊泡或脂质体。当本发明的化合物与胶束缔合时，其在隔室中与胶束膜结合或与胶束的外表面结合。
[0017]“药学上可接受的盐”包括酸加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”指代保留游离碱的生物有效性与特性的那些盐，其由无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及类似酸；与有机酸，如乙酸、丙酸、丙酮酸、顺丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、三氟乙酸及类似酸形成。
[0018]如本文所用的“有效量”包括足以减少癌症的症状与体征(如肿块、疼痛和体重减轻)的药物组合物的剂量。
[0019]术语“抑制”与“压制”包括减缓或停止生长。
[0020]在最广泛的一般性定义中，术语“癌症”被认为是恶性肿瘤、异常的组织肿块，其生长超过正常组织，并且与正常组织的生长不协调，并且在引起变化的刺激停止之后以相同的过度的方式继续存在。可通过给予本发明调配物来治疗的癌症类型的实例包括(但不限于)肝癌、前列腺癌、结肠癌和神经胶质瘤。
[0021]术语“疏水性”包括排斥水，或倾向于不与水结合，或不能在水中溶解。
[0022]如本文所用的术语“治疗(treating) ”、“治疗(treated) ”或“治疗(treatment)”包括预防性(例如预防疾病)、缓解性和治愈性的用途或结果。术语“个体”包括具有癌症或其它疾病的脊椎动物。优选地，所述个体是温血动物，其包括哺乳动物，优选地是人类。
[0023]术语“电离辐射”是常规地用于癌症治疗的治疗领域的电离辐射，并且包括具有用于化学键电离的足够能量的光子，如来自放射性原子核的阿尔法U)、贝它(β)和伽马(Y )射线以及X射线。福射可以是高LET(线性能量转移,linear energy transfer)或低LET。LET是每单位距离长度所转移的能量。高LET被称为是密集电离辐射，并且低LET被称为是稀疏电离辐射。高LET的代表性实例是中子与α粒子。低LET的代表性实例是X射线与Y射线。包括X射线与Y射线的低LET辐射最常用于癌症患者的放射线疗法。辐射可用于通常基于门诊患者给予的外部辐射疗法，或用于使用极接近肿瘤或在肿瘤内部放置的辐射的内部辐射疗法。在内部辐射疗法的情况下，通常将辐射源密封在被称为植入物的小型固定器中。植入物可以呈细线、称作导管的塑料管、带状物、胶囊或粒子的形式。将植入物直接放到身体中。内部辐射疗法可能需要一段住院期。电离辐射源以单位剂量辐射的形式提供，并且优选地是X射线管，因为其提供许多优势，如在所述源可以容易地开启与关闭的情况下方便可调节的给药、最少的弃置问题等等。辐射的单位剂量一般以戈瑞(Gy)为单位来测量。电离辐射源也可以包含放射性同位素,如固体放射性同位素源(例如,线、条带、球粒、粒子、珠粒等等)，或填充液体放射性同位素的气球。在后面的情形中，已专门配置气球以预防放射性同位素材料从气球渗漏到体腔或血流中。再者，电离辐射源可以在导管体中包含用于接收如球粒或液体的放射性同位素材料的容器。可以选择放射性同位素材料以发射α、β和Y。通常，α与β辐射是优选的，因为其可被周围组织快速地吸收，并且将实质上不穿透超出所治疗体腔的壁。因此，心脏与靠近治疗区域的其它器官的伴随性照射可实质上消除。所提供的单位总数将是治疗领域的技术人员使用电离辐射测定为治疗上有效的量。这个量将随所治疗的个体与恶性肿瘤或赘瘤的类型而变化。所述量可以变化，但是患者在数周内可以接受约30-75Gy的剂量。[0024]术语“烷基”指代具有指定碳原子数目的单价饱和脂肪族烃基。举例来说，“Cu烷基”或“1-6个碳的烷基”或“烷基1-6”指代结构中含有一个到六个碳的任何烷基。“Cu烷基”指代具有一个到二十个碳的任何烷基。烷基可以是直链(straight chain/linear)或分支链。低碳数烷基指代1-6个碳的烷基。低碳数烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戍基、正己基、异丙基、异丁基、异戍基、戍基、仲丁基、叔丁基、叔戍基及类似基团。高碳数烷基指代7个碳与7个碳以上的烷基。这些高碳数烷基包括正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基及类似基团，以及其分支链变体。在不显着干扰属于本发明范围的化合物的制备，并且不显着降低化合物功效的位置处，所述基团可以任选地用取代基取代。烷基任选地用一个到五个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的群组:齒基、低碳数烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳数烷基、卤化低碳数烷氧基、羟基羰基、低碳数烷氧羰基、低碳数烷基擬氧基和低碳数烷基擬基氣基。
[0025]术语“亚烷基”指代优选地具有I个到8个碳原子的直链或分支链二价饱和脂肪族烃基。这个术语通过如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)的直链基团与如亚异丙基(-CH2CH(CH3)-)或(-CH(CH3)CH2-)及类似的分支链基团来举例说明。
[0026]术语“烷氧基”指代具有式RO-的单价基团，其中R是如本文中所定义的烷基。低碳数烷氧基指代1-6个碳原子的烷氧基，而高碳数烷氧基是7个或7个以上碳原子的烷氧基。代表性低碳数烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、异戍氧基、戍氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、叔戍氧基及类似基团。闻碳数烧氧基包括与本文中所阐述的高碳数烷基相对应的基团。在不显着干扰属于本发明范围的化合物的制备，并且不显着降低化合物的功效的位置处，所述基团可任选地用取代基取代。烷氧基任选地用一个到五个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的群组:卤基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳数烷基、卤化低碳数烷氧基、羟基羰基、低碳数烷氧羰基、低碳数烷基羰氧基和低碳数烷基羰基氨基。
[0027]术语“环烷基”指代具有三个或三个以上碳形成环的单价脂环族饱和烃基。尽管已知环烷基化合物可以具有多达30个或30个以上碳原子，但是一般来说在环中会有三个到七个碳。后者包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在不显着干扰属于本发明范围的化合物的制备，并且不显着降低化合物的功效的位置处，所述基团可任选地用取代基取代。环烷基任选地用一个到五个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的群组:齒基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、氛基、硝基、苯基、氣基、卤化低碳数烷基、齒化低碳数烷氧基、羟基羰基、低碳数烷氧羰基、低碳数烷基羰氧基和低碳数烷基羰基氨基。
[0028]术语“羟基羰基”是具有式-C (O) OH的单价基团。
[0029]术语“低碳数烷氧羰基”是具有式-C(O)O烷基的单价基团，其中烷基是低碳数烷基。
[0030]术语“低碳数烷氧基羰氧基”是具有式-OC (O) O烷基的单价基团，其中烷基是低碳数烷基。
[0031]术语“糖”或“糖残基”指代通过从单糖、二糖、寡醣或多糖的任何羟基去除一个氢形成的单价基团。单糖单元是二糖、寡醣或多糖的一部分，可以是以五元环形式(呋喃糖)或6元环形式(吡喃糖)存在的D或L异构体。单糖的代表性实例包括葡萄糖、果糖、甘露糖和半乳糖。二糖的代表性实例包括乳糖、麦芽糖和蔗糖。寡糖可以含有连接在一起的3-20个单糖单元，更优选地连接在一起的3-15个单糖单元。寡糖的代表性实例包括麦芽四糖与环糊精。多糖的代表性实例包括直链淀粉、淀粉和纤维素。
[0032]术语“磷糖”或“磷糖残基”指代通过从单糖或磷酸的任何羟基去除一个氢形成的单价基团，其中单糖通过醚键连接到磷酸。单糖可以是以五元环形式(呋喃糖)或6元环形式(吡喃糖)存在的D或L异构体。单糖的代表性实例阐述如上。
[0033]术语“低碳数烷基羧氧基”是具有式-OC(O)Alk的单价基团，其中Alk是低碳数烷基。
[0034]术语“低碳数烷基羰基氨基”是具有式-NHC(O)Alk的单价基团，其中Alk是低碳
数烷基。
[0035]术语“经取代的低碳数烷基氨甲基”是具有式-CH2NHAlk的单价基团，其中Alk是经取代的低碳数烷基。经取代的低碳数烷基氨甲基的代表性实例包括(三(羟甲基)甲氨基)甲基、(双(羟甲基)甲氨基)甲基和(2-羟乙基氨基)甲基。
[0036]“卤基”取代基是选自氯、溴、碘和氟的单价卤素基团。“卤化”化合物是经一个或一个以上卤基取代基取代的化合物。一般来说氯是优选的。
[0037]“1-萘基”或“2-萘基”是通过分别从萘结构的1-位或2-位去除一个氢来形成的基团。其任选地用一个到四个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的群组:卤基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、氰1基、硝基、苯基、氣基、卤化低碳数烷基、甲酸基、齒化低碳数烷氧基、羟基羰基、低碳数烷氧羰基、低碳数烷基羰氧基和低碳数烷基羰基氨基。
[0038]“苯基”是通过从苯环去除一个氢而形成的基团。苯基任选地用一个到五个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的群组:齒基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳数烷基、卤化低碳数烷氧基、羰基、羟基羰基、低碳数烷基羰氧基、苯甲氧基、任选地经取代的哌啶基、低碳数烷氧羰基和低碳数烷基羰基氨基。
[0039]“环氨基”是具有不超过一个额外杂原子(如氮、氧或硫)的饱和5元、6元或7元环状胺环的单价基团。代表性实例包括例如1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉基、哌嗪基及类似基团。这些可以是经取代的或未经取代的。如果经取代，那么一般来说其会具有不超过2个取代基，所述取代基选自低碳数烷基、低碳数环烷基、羟基低碳数烷基、苯基(经取代的或未经取代的)、苯甲基(经取代的或未经取代的)、氨基羰基甲基、低碳数烷氨基羰基甲基、氨基、单或二低碳数烷基氨基或环氨基。
[0040]“单价基团”指代通过单键连接的基团。
[0041]“二价基团”指代通过双键连接的基团。
[0042]“杂原子”指代氮、氧、硫、或氮或硫的任何氧化形式。
[0043]“氰基”指代单价-CN基团。
[0044]“硝基”指代单价-NO2基团。
[0045]“氨基”指代单价-NH2基团。
[0046]“甲酰基”指代单价-CHO基团。
[0047]“三低碳数烷 基硅烷基”，指代经三个低碳数烷基取代的单价硅烷基，其中低碳数烷基可以是相同的或不同的。
[0048]“低碳数烷基羰氧基甲基”指代单价-CH2C(O)(低碳数烷基)基团。
[0049]“经取代的乙烯基”指代经取代的-CH = CH2基团，其中一个或一个以上CH基团被一个到三个取代基置换，所述取代基独立地选自由以下组成的群组:烷基、卤基、低碳数烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳数烷基、卤化低碳数烷氧基、羟基羰基、低碳数烧氧擬基、低碳数烷基擬氧基和低碳数烷基擬基氣基。
[0050]“羟基”指代单价OH基团。
[0051]“碳环基”指代3-18元环单价或二价基团，其中所有环原子皆是碳并且可以是完全饱和的、部分地饱和的或不饱和的(也就是，在本质上是芳香族)。碳环基是通过单键或双键通过饱和、部分地饱和或不饱和的环来键结。碳环基可以是稠合的，含有2、3或4个环，其中稠合环独立地是饱和的、部分地饱和的或不饱和的。碳环基的实例包括苯基、萘基、芴基和并四苯基(tetracenyl)。在不显着干扰属于本发明范围的化合物的制备,并且不显着降低化合物的功效的位置处，所述基团可任选地用取代基取代。所述基团任选地用一个到五个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的群组:齒基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤化低碳数烷基、卤化低碳数烷氧基、羟基羰基、低碳数烷氧擬基、低碳数烷基擬氧基、低碳数烷基擬基氣基、糖残基和憐糖残基。
[0052]“氨基甲酰氧基”是式R13R14NC(0)0-(也就是氨基羰氧基)的单价基团，其中R13和R14与氮原子共同形成环氨基，或R13与R14各自独立地是氢、低碳数烷基、羟基低碳数烷基、氨基低碳数烷基、低碳数环烷基、苯基(经取代的或未经取代的)或苯甲基(经取代的或未经取代的)。实例包括氨基羰氧基、甲基氨基羰氧基、二甲基氨基羰氧基、[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基、1-吗啉基羰氧基、1-吡咯烷基、1-哌嗪羰氧基和所属领域的技术人员所认识或本文中所描绘的其它基团。
[0053]“杂环基”是在环中含有至少一个杂原子的3-10元环基团的单价或二价基团，并且可以是完全饱和的、部分地饱和的或不饱和的(也就是在本质上是芳香族)。杂环是通过单键或双键通过碳原子或杂原子键结。杂环中的杂原子(如N)可任选地以N-氧化物的形式存在或(如S)可任选地以亚砜或砜的形式存在。
[0054]“5元杂环”是在环中含有至少一个杂原子的5元环的单价或二价基团，并且可以是完全饱和的、部分地饱和的或不饱和的(也就是在本质上是芳香族)。一般来说，杂环应含有不超过两个杂原子。杂环是通过单键或双键通过碳原子或杂原子键结。具有仅一个杂原子的不饱和5元杂环的代表性实例包括2-或3-吡咯基、2-或3-呋喃基和2-或3-噻吩基。相对应的部分地饱和的或完全饱和的基团包括3-吡咯啉-2-基、2-或3-吡咯烷基、2-或3-四氢呋喃基和2-或3-四氢噻吩基。具有两个杂原子的代表性不饱和5元杂环基包括咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基及类似基团。也包括相对应的完全饱和的与部分地饱和的基团。在不显着干扰属于本发明范围的化合物的制备，并且不显着降低化合物的功效的位置处，所述基团可任选地用取代基取代。所述环任选地用一个或两个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的群组:齒基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳数烷基、卤化低碳数烷氧基、羟基羰基、低碳数烷氧羰基、低碳数烷基羰氧基、低碳数烷基擬基氣基、糖残基和憐糖残基。
[0055]“6元杂环”是含有至少一个杂原子的6元环的单价或二价基团，并且可以是完全饱和的、部分地饱和的或不饱和的(也就是，在本质上是芳香族)。一般来说，杂环应含有不超过两个杂原子。杂环是通过单键或双键通过碳原子或杂原子键结。具有仅一个杂原子的不饱和6元杂环的代表性实例包括2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、2H-吡喃基和4H-吡喃基。相对应的部分地饱和的或完全饱和的基团包括2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基或4-四氢吡 喃基及类似基团。具有两个杂原子的代表性不饱和6元杂环基包括3-哒嗪基或4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基、2-吡嗪基及类似基团。也包括相对应的完全饱和的与部分地饱和的基团，例如2-哌嗪。在不显着干扰属于本发明范围的化合物的制备，并且不显着降低化合物的功效的位置处，所述基团可任选地用取代基取代。所述环任选地用一个或两个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的群组:齒基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳数烷基、卤化低碳数烷氧基、羟基羰基、低碳数烷氧羰基、低碳数烷基羰氧基、低碳数烷基羰基氨基、糖残基和憐糖残基。
[0056]“稠合2环、3环或4环杂环基”是多核的单价或二价基团，其中相邻的环共享成对原子，一般是碳原子。所述环中的至少一个由于其具有如氮、氧或硫的非碳原子，所以会是杂环。环系统可以含有9个到18个原子。杂环是通过单键或双键通过所述环中的一个环的碳原子或杂原子来键结。2环杂环系统一般来说应具有包括在环中的9个或10个原子。这种2环系统的实例包括喹啉、异喹啉、嘌呤、吲哚嗪、4H-喹嗪、3H-吡咯嗪、香豆满、香豆素、异香豆素、4-甲基香豆素、3-氯-H-甲基香豆素、色酮、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚及类似基团。3环系统一般来说会具有包括在环中的12个到14个原子。这种3环系统的实例包括咔唑、吖啶及类似基团。4环稠合系统一般来说会具有包括在链中的16个到18个原子。这种4环系统的实例包括异蒂巴因(isothebaine)及类似基团。在不显着干扰属于本发明范围的化合物的制备，并且不显着降低化合物的功效的位置处，所述基团可任选地用取代基取代。所述基团任选地用一个到五个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的群组滷基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、氰基、硝基、苯基、氨基、卤化低碳数烷基、卤化低碳数烷氧基、羟基羰基、低碳数烷氧羰基、低碳数烷基羰氧基、低碳数烷基羰基氣基、糖残基和憐糖残基。
[0057]其它化学术语皆如所属领域的技术人员在标准文本与词典的指导下所理解给出其标准含义。遍及本发明根据所使用的标准命名法，首先描述取代基的末端部分，接着描述朝向连接点的相邻官能团。由此，举例来说，“氨基羰基”基团指代-C(O)NH2基团，“低碳数烷氧基甲基”基团指代-CH2 (低碳数烷氧基)基团，“氨基低碳数烷氧基”基团指代_(低碳数烷氧基)氨基基团等。
[0058]在一个方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含疏水性CPT衍生物或所述CPT衍生物的药学上可接受的盐，与聚乙二醇(PEG)结合磷脂。PEG部分具有约1，000到约20，000道尔顿的分子量，并且结合到磷脂部分。PEG结合磷脂与CPT衍生物或所述衍生物的药学上可接受的盐以超过约0.45:1的摩尔比混合以形成胶束。本发明的CPT衍生物的药物组合物具有均一的胶束尺寸、狭窄的尺寸分布、延长的储存稳定性、改良的溶解度和减小的副作用。
[0059]本发明的另一方面是针对抑制个体中癌细胞生长的方法，所述方法包含向个体给予有效量的本文所述的药物组合物，从而使个体的癌症的症状与体征缓解。使个体的癌细胞任选地暴露于一种或一种以上抗癌剂，包括(但不限于)一个或一个以上单位剂量福射、常规化学疗法和祀向癌症疗法。
[0060]喜树碱衍生物
[0061 ] 适用于本发明的喜树碱衍生物是疏水性喜树碱衍生物。疏水性喜树碱衍生物可以按常规方式形成，例如通过向喜树碱((S)-4-乙基-4-羟基-1H-吡喃并_[3’4’:6，7]吲哚嗪并[l，2-b]喹啉-3，14 (4H, 12H)-二酮))的一个或一个以上官能团添加聚合物。疏水性喜树碱衍生物的活性可大于或小于喜树碱。CPT衍生物的实例包括美国专利第7，875，602号中的式(I)与(II)的化合物，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
[0062]式(I)喜树碱衍生物如下:
[0063]
【权利要求】
1.一种药物组合物，其特征在于包含: 至少一种疏水性喜树碱衍生物或所述衍生物的药学上可接受的盐；与 至少一种聚乙二醇(PEG)结合磷脂； 其中所述PEG结合磷脂与所述疏水性喜树碱衍生物或所述疏水性喜树碱衍生物的所述药学上可接受的盐的摩尔比大于约0.45:1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述疏水性喜树碱衍生物包含至少一种式(I)化合物:
3.根据权利要求1所 述的药物组合物，其特征在于所述疏水性喜树碱衍生物包含至少一种式(II)化合物:
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中: X 是 O、S、-NR-或一键； Y是=NO-、-NO!) O-、= N-、-NR-, O、S 或共价键； T独立地是CRR’ ； R与R’各自独立地选自氢、C1^4烷基和经取代的CV4烷基； η是O到8的整数； R1是任选地经取代的杂环基、芳基或杂芳基； 其条件是，当X是键或CH2并且η是1、2或3时，那么当Y键结到R1时，其不是氧；并且 其条件是，当X是键或CH2,η是1、2或3并且R1是含有至少一个氮原子的杂环时，那么Y不直接键结到所述氮原子； R2是氢、齒基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、RqY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、卤化低碳数烷基、卤化低碳数烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳数烷氧基羰基、三低碳数烷基硅烷基、低碳数烷基羰氧基、低碳数烷氧基羰氧基、糖残基、磷糖残基、邻醌、经取代的低碳数烷基氨甲基、低碳数烷基羰基氨基、低碳数烷基羰氧基甲基、任选地经取代的低碳数烷基羰氧基甲基、经取代的乙烯基、1-羟基-2-硝基乙基、烷氧基羰基乙基、氨羰基、烷羰基、烷基羰氧基甲基、苯甲酰基甲基、苯甲基羰氧基甲基、低碳数烷基亚氨基甲基或低碳数烷氧基甲基; R3是氢、齒基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、RqY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、卤化低碳数烷基、卤化低碳数烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳数烷氧基羰基、CH2NR7R8 (其中R7与R8各自独立地是H、1-6个碳的烷基、任选地经取代的苯基、羟基低碳数烷基、氨基低碳数烷基或单或二烷基氨基低碳数烷基，或与R8连同其所连接的氮一起表示环氨基_)、CH2R9 (其中R9是低碳数烷氧基、CN、氨基低碳数烷氧基、单或二低碳数烷基氨基低碳数烷氧基、低碳数烷硫基、氨基低碳数烷硫基或单或二低碳数烷基氨基低碳数烷硫基)ARkiR11 (其中Rltl与R11各自独立地是氢、低碳数烷基、苯基、羟基低碳数烷基或氨基低碳数烷基，或Rki与Rn连同其所连接的氣一起表不环氣基)、二烷基娃烷基、二烷基氣基烷基、低碳数烷基擬氧基、低碳数烷氧基羰氧基、糖残基、磷糖残基、邻醌、经取代的低碳数烷基氨甲基或低碳数烷基羰基氨基，或R3连同R4 —起是呋喃、二氢呋喃或1，4-恶嗪-2-酮； R4是氢、齒基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、RqY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、氨基低碳数烷基、卤化低碳数烷 基、卤化低碳数烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳数烷氧基羰基、氨基甲酰氧基、低碳数烷基羰氧基、低碳数烷氧基羰氧基、糖残基、磷糖残基、邻醌、经取代的低碳数烷基氨甲基或低碳数烷基羰基氨基，或R4连同R5 —起是亚甲二氧基； R5是氢、齒基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、RqY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、卤化低碳数烷基、卤化低碳数烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳数烷氧基羰基、低碳数烷基羰氧基、低碳数烷氧基羰氧基、糖残基、磷糖残基、邻醌、经取代的低碳数烷基氨甲基或低碳数烷基擬基氣基； R6是氢、齒基、低碳数烷基、低碳数烷氧基、羟基、RqY-L-C(O)O-、氰基、硝基、氨基、三烷基硅烷基、卤化低碳数烷基、卤化低碳数烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低碳数烷氧基羰基、低碳数烷基羰氧基、低碳数烷氧基羰氧基、糖残基、磷糖残基、邻醌、经取代的低碳数烷基氨甲基或低碳数烷基羰基氨基；并且 Rq是任选地经取代的杂环基、芳基或杂芳基，或R1Y共同形成NRaRb基团，其中Ra、Rb和其所连接的氮形成环状胺或酰亚胺环。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于进一步包含至少一种pH值调节剂。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述pH值调节剂是酒石酸。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述pH值调节剂是柠檬酸。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
9.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述疏水性喜树碱衍生物是选自由以下组成的群组的化合物:TLC388HC1、TLC1988HC1和其混合物。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述PEG结合磷脂与所述疏水性喜树碱衍生物或所述疏水性喜树碱衍生物的所述药学上可接受的盐的摩尔比是约0.60:1到约 1.00:1。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述PEG结合磷脂与所述疏水性喜树碱衍生物或所述疏水性喜树碱衍生物的所述药学上可接受的盐的摩尔比是约0.70:1到约 0.90:1。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的pH值小于约4。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述PEG结合磷脂包含结合到磷脂部分的分子量是约1，000到约20，000道尔顿的PEG部分。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述PEG结合磷脂是PEG-DSPE结合物。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述PEG-DSPE结合物是甲氧基PEG-DSPE结合物。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述疏水性喜树碱衍生物或所述疏水性喜树碱衍生物的所述药学上可接受的盐与PEG结合磷脂形成尺寸小于约40nm的胶束。
17.一种胶束，其 特征在于所述胶束各自包含根据权利要求1所述的药物组合物。
18.根据权利要求17所述的胶束，其特征在于进一步包含至少一种pH值调节剂。
19.根据权利要求18所述的胶束，其特征在于所述pH值调节剂是酒石酸。
20.根据权利要求18所述的胶束，其特征在于所述pH值调节剂是柠檬酸。
21.根据权利要求17所述的胶束，其特征在于进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
22.根据权利要求17所述的胶束，其特征在于所述疏水性喜树碱衍生物选自由以下组成的群组:TLC388HC1、TLC1988HC1和其混合物。
23.根据权利要求17所述的胶束，其特征在于所述PEG结合磷脂与所述疏水性喜树碱衍生物或所述疏水性喜树碱衍生物的所述药学上可接受的盐的摩尔比是约0.60:1到约1.00:1。
24.根据权利要求17所述的胶束，其特征在于所述PEG结合磷脂与所述疏水性喜树碱衍生物或所述疏水性喜树碱衍生物的所述药学上可接受的盐的摩尔比是约0.70:1到约0.90:1。
25.根据权利要求17所述的胶束，其特征在于所述药物组合物的pH值小于约4。
26.根据权利要求17所述的胶束，其特征在于所述PEG结合磷脂包含结合到磷脂部分的分子量是约1，000到约20，000道尔顿的PEG部分。
27.根据权利要求17所述的胶束，其特征在于所述PEG结合磷脂是PEG-DSPE结合物。
28.根据权利要求27所述的胶束，其特征在于所述PEG-DSPE结合物是甲氧基PEG-DSPE结合物。
29.根据权利要求17所述的胶束，其特征在于所述胶束的尺寸小于约40nm。
30.一种药物组合物，其特征在于包含: 至少一种选自由TLC388HC1或TLC388HC1的药学上可接受的盐组成的群组的化合物；甲氧基PEG-DSPE结合物；和 柠檬酸； 其中，所述甲氧基PEG结合磷脂与所述TLC388HC1或TLC388HC1的药学上可接受的盐的摩尔比大于约0.45:1到约0.9:1。
31.一种抑制癌细胞的生长的方法，其特征在于包含: 向有需要的个体给予有效量的根据权利要求1所述的药物组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于进一步包含: 将所述癌细胞暴露到一种或一种以上抗癌剂。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于所述抗癌剂是电离辐射。
34.根据权利要求31所述的方法，其特征在于所述抗癌剂是常规化学疗法。
35.根据权利要求31所述的方法，其特征在于所述抗癌剂是靶向癌症疗法。
【文档编号】A61K47/48GK103957912SQ201280052300
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年11月2日 优先权日:2011年11月3日
【发明者】甘霈, 洪嘉鸿, 洪基隆, 曾云龙, 詹咏絮 申请人:台湾微脂体股份有限公司, 台微体（美国）生技药业股份有限公司