用于治疗疼痛的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了治疗疼痛的方法和组合物。组合物基于包含二酮哌嗪微粒和镇痛活性剂的干粉。组合物中的镇痛剂包括一种或更多种肽镇痛剂或其衍生物，使用包括干粉吸入器和镇痛组合物的肺吸入药物递送系统将所述镇痛剂施用给受试者。本组合物产生与目前阿片类疗法相关的更小副作用。
【专利说明】用于治疗疼痛的方法和组合物
[0001]安德里亚.勒龙-贝、理查德.A.霍顿、约瑟夫.J.古尔纳利和格雷森.W.斯托厄尔
[0002]相关申请
[0003]根据35U.S.C.§ 119(e)，本申请要求2011年10月24日提交的美国临时专利申请号61/550，860的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
【技术领域】
[0004]本发明公开了用于治疗疼痛的方法和组合物，比如吸入的阿片类组合物。示例性组合物可包括用于肺吸入的干粉。
【背景技术】
[0005]急性疼痛的特点是突然发作和相对短的持续时间，并且一般用阿片类镇痛剂如吗啡治疗。吗啡和类似的阿片类镇痛剂通过减少由神经系统发出的疼痛感觉的数量以及大脑对那些疼痛信号的反应来抑制疼痛的知觉。目前使用吗啡和类似化合物的阿片类疗法对治疗疼痛有效，但是所述疗法产生的副作用，比如成瘾、嗜睡、耐受性、呼吸抑制和便秘限制它们的临床使用。
[0006]另外，当前疗法中使用的阿片类(比如吗啡)是从天然来源(比如，罂粟)中分离的生物碱化合物。也有源自罂粟的半合成物质，以及化学合成的化合物，包括苯胺哌啶、苯基哌啶、二苯基丙胺衍生物、吗啡喃衍生物和苯并吗啡烷衍生物。
[0007]阿片类镇痛剂通过与中枢神经系统和外周神经系统和胃肠道中细胞上的阿片类受体结合来缓解疼痛并抑制感受伤害的信号传导。阿片类的镇痛作用归因于减少的疼痛知觉、减少的对疼痛的反应和增加的对疼痛的抗性。已知的阿片类受体包括mu ( μ )、delta ( δ )和kappa ( K )。包括吗啡、脑啡肽类和强啡肽类的阿片类受体激动剂结合这些受体。最常研究的经调制的阿片类受体是μ阿片类受体。但是，已显示，kappa阿片类受体激动剂为有效的和强有力的镇痛剂，但是它们在人类中的效用由于它们的拟精神病效果和烦躁而受限。已知Delta(S)阿片类受体激动剂产生镇痛作用，而具有比μ镇痛剂更小数量级的副作用。例如，delta镇痛剂诱导较少的耐受性和身体依赖性，不抑制呼吸，并且很少造成或者不造成不利的胃肠作用，包括便秘。但是，delta阿片类受体激动剂可产生癫痫(seizures)。而且,在一些动物实验中，delta阿片类激动剂当以鞘内方式或通过脑室内注射方式施用时可产生有效的和强有力的镇痛效果。但是，这些施用途径对于治疗患者来说是不可行的。
[0008]所以，医学领域仍需要开发新的疼痛疗法，其利于患者治疗并且减少或消除不想要的副作用。另外，需要鉴定和开发新的化合物和组合物，所述化合物和组合物不会穿越血脑屏障并且有效减轻疼痛而不激活中枢神经系统中的阿片类受体。
【发明内容】
[0009]本发明公开了用于治疗疼痛的方法和组合物。该组合物可包含含有下述微粒的干粉，所述微粒包含二酮哌嗪和活性剂。在一种实施方式中，微粒在用于肺吸入的组合物中使用干粉吸入系统施用，并且包含递送的一种或更多种肽镇痛剂或其衍生物。在实施方式中，二酮哌嗪是N-取代的-3，6-氨基烷基-2，5- 二酮哌嗪。在某些实施方式中，活性剂可以是肽或类似物。
[0010]在实施方式中，二酮哌嗪可以是2，5-二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪，其中X是富马酰基、琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基、丙二酰基、乙二酰基或其药学上可接受的盐，比如双[3，6-(N-富马酰基-4-氨基丁基)]-2，5，二酮哌嗪，或双[3，6-(N-富马酰基-4-氨基丁基)]_2，5- 二酮哌嗪二钠盐。
[0011]一种实施方式包括可吸入的镇痛组合物，所述组合物包含二酮哌嗪和含有少于20个氨基酸的肽的微粒；其中所述组合物对缓解疼痛是有效的。在一种实施方式中，肽包含下述的一种或更多种:甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、丝氨酸、脯氨酸和色氨酸。在一些实施方式中，肽包含至少3个氨基酸，其中这3个氨基酸的一个是:精氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、丝氨酸、脯氨酸或色氨酸。在实施方式中，肽大于干粉组合物重量的0.25%。
[0012]在某些实施方式中，肽可包含长度为三个至八个氨基酸的氨基酸序列。在实施方式中，肽可包含下列序列之一:(D)Phe-(D)Phe-(D) Ile-(D) Arg-NH2 (SEQ ID NO:1), (D)Phe-(D) Phe-(D) Nle-(D) Arg-NH2 (SEQ IDNO:2), Trp-(D) Pro-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO:3), Trp- (D) Ser-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO:4) ；Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SEQ ID NO:5)、Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO:6)和 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO:7)。
[0013]在实施方式中，肽可以是阿片类受体激动剂。在实施方式中，肽可结合中枢神经系统或外周神经系统中的细胞的μ阿片类受体、δ阿片类受体或K阿片类受体，或其受体的组合。
[0014]在实施方式中，肽可以是α -促黑色素细胞激素(MSH)受体激动剂。
[0015]在实施方式中，组合物可以是用于吸入的干粉并且包含以直径表示的体积平均几何直径小于5.8 μ m的微粒。
[0016]某些实施方式包括用于治疗疼痛的方法，所述方法包括使用包含下述干粉吸入器的干粉药物递送系统向需要治疗的受试者施用治疗上有效量的本文描述的组合物，所述干粉吸入器配备有容器以保留配置和以给药配置方式容纳所述镇痛组合物。在实施方式中，镇痛组合物可以是包含结合阿片类受体的肽的干粉。
【专利附图】
【附图说明】
[0017]图1显示了来自小鼠的55°C温水收尾(“甩尾”)实验的数据，对所述小鼠用包含各种浓度的镇痛肽的可吸入干粉剂型通过吹入法施用进行治疗，与肽的对照腹膜内注射和安慰剂干粉剂型进行比较。
[0018]图2显示了来自小鼠的55°C温水收尾(“甩尾”)实验的数据，对所述小鼠用包含与图1中使用的不同的第二镇痛肽的可吸入干粉剂型以相同量的粉末中具有各种不同量的肽的形式通过吹入法施用进行治疗，与肽的对照腹膜内注射和安慰剂干粉剂型进行比较。
[0019]图3显示了来自小鼠的55°C温水收尾(“甩尾”)实验的数据，对所述小鼠用图2中使用的包含第二镇痛肽的可吸入干粉剂型通过吹入法施用进行治疗，与吗啡的腹膜内注射进行比较。
[0020]图4A和4B显示了来自在使用小鼠的综合实验室动物监测系统(CLAMS)中的测量自发运动和呼吸的实验的数据，对所述小鼠用如图1和2中描述的包含每种肽的可吸入干粉剂型进行治疗，与一定剂量的可吸入吗啡和作为安慰剂的空白FDKP粉末进行比较。图4A显示了经治疗动物与对照组的移动观察的数据，图4B显示了经治疗动物与对照组的呼吸测量的数据。
[0021]图5显示了来自使用小鼠的条件性位置偏爱实验的数据，对所述小鼠用如图1和2中描述的包含每种肽的可吸入干粉剂型进行治疗，与一定剂量的可吸入吗啡和作为安慰剂的空白FDKP粉末进行比较。[0022]发明详述
[0023]本发明公开了用于治疗疼痛的方法和组合物，所述方法和组合物有助于递送疼痛药物同时减少了不想要的副作用，例如成瘾、嗜睡、耐受性、呼吸抑制和便秘等等。
[0024]在实施方式中，待治疗的疼痛可以是，例如，外围神经病、中枢神经病、创伤性畸形、脑血管意外、手术后疼痛、牙疼、直接外伤、感染、HIV感染、天花感染、疱疹感染、毒素暴露、舭霜暴露、铅暴露、癌症、扩散癌(invasive cancer)、先天性缺陷、幻肢痛、脑炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、脊髓根损伤、脊髓根碰撞、背痛、多发性硬化、慢性疼痛、纤维组织疼痛、肌肉疼、腱痛、韧带疼痛、与腹泻相关的疼痛、肠易激综合征、腹痛、慢性疲劳综合征和痉挛。
[0025]在实施方式中，方法和组合物可用于治疗通过细胞受体调节的疼痛。在本文公开的实施方式中，方法和组合物可包含活性剂，例如受体激动剂、拮抗剂等等。在本文公开的实施方式中，方法和组合物可包含例如阿片类受体激动剂和/或拈抗剂、a -MSH受体激动剂和/或拮抗剂等等，并且可作为活性剂提供给受试者用于治疗疼痛。在某些实施方式中，活性剂直接或间接作用于其他受体激动剂。
[0026]如本文所使用的，“肽”指，具有来自天然存在来源的或来自合成起源的、通过肽键连接的、具有至少两个(2)氨基酸的氨基酸序列，其可通过修饰基团而被修饰或衍生。美国专利号5，610，271公开了可结合阿片类受体的合成肽。该专利与合成肽相关的内容通过引用整体并入本文。
[0027]如本文所使用的，“镇痛肽”指，当给患有疼痛的患者施用时可减少患者的疼痛感觉的肽。通常，本文的肽包含少于20个氨基酸，比如少于10个氨基酸，或大约2至8个氨基酸的氨基酸序列，并且能够结合中枢神经系统中的阿片类受体。
[0028]如本文所使用的，“细胞受体”包括疼痛相关的受体。
[0029]如本文所使用的，“二酮哌嗪”或“DKP”包括落入通式I范围的二酮哌嗪和其盐、衍生物、类似物和修饰物，其中位于位置I和4的环原子E1和E2是N并且位于位置3和6的侧链R1和R2中至少一个分别包含取代的含氨基和/或羰基的基团和羧酸(羧酸酯)基团。根据式I的化合物包括但不限于，二酮哌嗪、二酮吗啉和二酮二恶烷和其取代类似物。
[0030]
【权利要求】
1.一 种可吸入的镇痛组合物，其包含二酮哌嗪和含有小于20个氨基酸的肽的微粒；其中所述组合物对缓解疼痛有效。
2.权利要求1所述的镇痛组合物，其中所述肽包含独立选自精氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、丝氨酸、脯氨酸和色氨酸的至少三个氨基酸。
3.前述权利要求任一项所述的镇痛组合物，其中所述肽是阿片类受体激动剂。
4.前述权利要求任一项所述的镇痛组合物，其中所述肽是长度为三个至八个氨基酸的氨基酸序列。
5.前述权利要求任一项所述的镇痛组合物，其中所述肽是四氨基酸序列，并且所述组合物用于肺施用。
6.前述权利要求任一项所述的镇痛组合物，其中所述肽包括=(D)Phe-(D)Phe-(D)IIe-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO:1)、(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO:2)、Trp- (D) Pro-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO:3), Trp- (D) Ser-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO:4)、Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SEQ ID NO:5) ,Ac-His-(D)Phe-Arg-(D) Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO:6)或 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO:7)。
7.前述权利要求任一项所述的镇痛组合物，其中所述肽结合中枢神经系统或外周神经系统中的细胞的μ阿片类受体、δ阿片类受体或K阿片类受体，或其受体的组合。
8.前述权利要求任一项所述的镇痛组合物，其中所述肽是K阿片类受体激动剂。
9.前述权利要求任一项所述的镇痛组合物，其中所述组合物是干粉，并且所述肽是所述组合物重量的至少0.25%。
10.前述权利要求任一项所述的镇痛组合物，其中所述组合物是用于吸入的干粉，并且包含以直径表不的体积平均几何直径小于6 μ m的微粒。
11.前述权利要求任一项所述的镇痛组合物，其中所述二酮哌嗪是N-取代的-3，6-氨基烷基_2，5-二酮哌嗪。
12.前述权利要求任一项所述的镇痛组合物，其中所述二酮哌嗪是2，5-二酮-3，6- 二(4-X-氨基丁基)哌嗪，其中X是富马酰基、琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基、丙二酰基、乙二酰基，或其药学上可接受的盐。
13.前述权利要求任一项所述的镇痛组合物，其中所述二酮哌嗪是双[3，6-(N-富马酰基-4-氨基丁基)]_2，5，二酮哌嗪，或双[3，6- (N-富马酰基-4-氨基丁基)]_2，5- 二酮哌嗪二钠盐。
14.用于肺吸入的干粉，其包含前述权利要求任一项所述的镇痛组合物。
15.治疗疼痛的方法，其包括使用干粉药物递送系统向需要治疗的受试者施用治疗上有效量的权利要求1-14任一项所述的镇痛组合物。
16.权利要求15所述的方法，其中所述粉末药物递送系统包括干粉吸入器，所述干粉吸入器配备有容器以保留配置和以给药配置方式容纳所述镇痛组合物。 16.权利要求15所述的方法，其中所述镇痛组合物是干粉，包含结合阿片类受体的肽。
17.权利要求17所述的干粉，其中所述二酮哌嗪是双[3，6-(N-富马酰基-4-氨基丁基)]-2，5，二酮哌嗪或双[3，6- (N-富马酰基-4-氨基丁基)]-2，5- 二酮哌嗪二钠盐。
【文档编号】A61K9/00GK103945859SQ201280052401
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2012年10月24日 优先权日:2011年10月24日
【发明者】安德里亚·勒龙-贝, 理查德·A·霍顿, 约瑟夫·J·古尔纳利, 格雷森·W·斯托厄尔 申请人:曼金德公司, 多利松分子研究所