用于圆锥形角膜治疗的由离子透入法递送的改良的交联组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及含有作为角膜胶原的交联剂的核黄素的眼科组合物的改良制剂，其通过角膜离子透入给药，能够保证角膜基质的核黄素渗透能力的增加，并且因此在圆锥形角膜的治疗中有更强的治疗功效。
【专利说明】用于圆锥形角膜治疗的由离子透入法递送的改良的交联组合物
[0001]本发明涉及医药学领域，并且更具体地涉及用于局部眼科应用制剂领域，其通过离子透入的方式给药，以进行用于圆锥形角膜治疗的角膜胶原的交联(CXL)，本发明尤其是涉及含有核黄素的眼科组合物的改良制剂。
[0002]由核黄素和UV-A诱导的胶原交联是在眼科学中广泛使用的实践，其包括基质胶原纤维的光聚合，目的是由来自UV-A型发光器的紫外光的辐射，通过光敏剂与吸光物质(更具体地是核黄素)的组合作用，增加其刚性和对圆锥形角膜的累进角膜突出的抗性。
[0003]本发明的目的是提供作为改良的交联剂的核黄素的眼科溶液，其在圆锥形角膜或其它扩张型角膜疾病的治疗实践中通过离子透入的方式给药，该溶液在角膜基质中具有改善的渗透和穿透特征，显著减少治疗所需的时间并且改善性能和治疗结果。
[0004]与大脑相似，眼睛受到生物屏障(血-眼屏障，血-玻璃体屏障)的保护，这使得以足够浓度给予药物变得困难，尤其是在眼的后段。通过系统给药(通过口服或静脉给药)，只有一小部分的原始量的药物可以被递送到内部眼组织中，所以其是不足的。
[0005]滴眼剂的局部应用无法治疗眼的后段，其渗透是非常有限的(通常低于5% )，已经开发了用于向眼睛局部给予药物的技术并且经过不断努力研究来改善其效率。直接在眼球周围(眼球周、眼球后)或在眼球内(眼内)注射是严重创伤性的。光动力学治疗，包括药物的注射及其使用特定波长的激光的原位系统激活，具有角膜透明度的优点，但是其缺点在于患者必须保持在黑 暗中，药物必须通过加入防止活性成分在其由光激活之前发挥作用的光敏试剂来改性，还需要使用特定和昂贵的仪器来进行该治疗。已经开发了在眼表面上放置的设计用于通过使用药物罐以连续或程序化的方式递送药物的各种装置，所述的装置因此是非侵入性的，或是在结膜囊中的镜片或环的形式。然而，向眼的后段输送物质是受限制的，因此这些装置的应用限于眼前段病理的治疗，例如，用于结膜炎的治疗。经外科手术位于玻璃体液中的用于程序化释放药物的眼内植入物具有通过接触破坏视网膜的严重风险，因为其需要相对大的切口(5_)来放置植入物。另一个明显的缺点涉及可能需要替换植入物，或随着疾病对于治疗发反应干涉以中断或改变治疗。
[0006]为了改善核黄素的角膜吸收(核黄素常用作在角膜交联过程中的光敏试剂和固化剂)而不必须采用角膜上皮的去除，并且以这样的方式得到非侵入性角膜交联、消除或减少麻醉和产生更快的愈合，专利申请W02010/023705已经提出使用吸收增强剂，其包含与氨基丁三醇交联的EDTA和/或与氨基丁三醇交联的EDTA的盐，来形成以滴加到角膜表面的滴眼液的形式给药的眼科组合物。
[0007]另一个可能的解决方案是使用眼部离子透入。
[0008]这是另一个用于给予活性成分治疗作用的技术，其允许减少其它用于眼部给药的技术的大多数缺点。事实上，其使得以非侵入性的方式实现在眼中的浓度和停留时间，以及因此实现等于或超过用本领域的其它技术所得到的转移效率成为可能。
[0009]离子透入背后的原理涉及向含有至少一种药物的电解质组合物施加电场，以将体内的药物或多种药物传输通过生物膜。该技术已经在皮肤病、骨关节疾病的治疗中长期临床使用，但是最近被证明特别适用于向眼中传输活性组分和药物。
[0010]然而，因为眼与大多数其它身体部分的器官极为不同，眼部离子透入必须接受与其它类型的离子透入的技术特异性不同的技术特异性(强度和电流密度、施加电场的持续时间和控制、待给予的化学物质的物理方面、在给药期间溶液中出现的电化学现象)。
[0011]具体地，国际专利申请W02011/130356要求保护一种在眼的至少一个部分中激活交联的方法，该方法包含向眼部分运输带电的交联剂，使用离子透入过程使其在深度推入，以及向目镜元件传送原始元件的交联剂的激活，其中目镜元件是角膜、角膜缘、巩膜和视网膜。按照所述专利申请的教导，诸如核黄素的交联剂可以各种浓度与其它试剂如EDTA、苯扎氯铵或醇组合来促进进一步传输穿过角膜表面。然而，该描述并没有限定交联剂的各组分的量或浓度。
[0012]在眼科领域存在正在进行的关于转移角膜核黄素来进行角膜胶原的交联的最佳方式的争论，临床研究的结果表明核黄素的离子透入施加应该减少了处理时间并且消除了对治疗前去除角膜上皮的依赖。George Waring的文件的互联网出版物“旧技术，新递送(Old technique, new delivery)，，Ophthalmology Times Conference Brief=(眼科新进展会议简报)，2011 年 10 月 22 日,URL:http://ophthalmologytimes.modernmedicine.com/ophthalmologytimes/ModernMedi cine+Now/01d-technique-new-delivery/ArticleStandard/Article/detai 1/745363,揭示了加速核黄素转移的离子透入治疗消除了角膜上皮去除的需要。
[0013]本发明的 申请人:已经在2011年12月I日提交的专利申请W02012/095877中揭示了离子透入法递送眼科组合物的应用，该组合物优选含有核黄素或其它促进交联的试剂，该组合物被设计在圆锥形角膜和其它眼部的扩张型疾病的治疗中的胶原的角膜交联的实践中渗透角膜基质。由于通过电流促进的转移效率的增加，给药的时间显著减少，并且过程对于患者更为舒适。
[0014]在前述的专利申请中所述的眼科组合物被专门设计通过离子透入的方式来增加它们在眼内和穿过眼部的转移能力。具体地，所述的组合物是基于0.1-1%的核黄素，或同时还有由缓冲性质表征的其它交联剂，如磷酸钠。以这种方式，在圆锥形角膜或其他其他角膜扩张型疾病的治疗中，通过交联角膜的方式，所述的组合物在不必进行角膜上皮除去的情况下，改善了角膜基质中的渗透和穿透。按照所述的专利申请，待通过离子透入的方式转移的眼科溶液必须有5-8范围的初始pH，来起到缓冲剂的作用并且达到不超过9的终值。另外，葡聚糖的存在保证了对眼部表面的良好粘附，确保更好的接触并且因此更好地由核黄素溶液渗透角膜基质。
[0015]然而，尽管由眼部离子透入给药提供了显著的改善，总是存在特定的感觉，即需要通过离子透入的方式改善眼部转移的效率来进一步降低在组织中造成灼烧、刺激和一般毒性现象的风险，这些可能限制眼部离子透入的长期应用。希望进一步减少实施离子透入的时间来减少在该处理的执行期间的潜在风险并且改善患者的舒适度。
[0016]专家能够干预来改善眼部离子透入过程的效率和成功率的参数有很多并且性质不同，事实上，它们涉及:施加电场的区域是巩膜而不是角膜，后者是特别娇嫩的；最小化电场的密度，施加面积和电极面积；控制施加的电场的强度来实现良好的再现性；限制施用；和最后，待转移的溶液的特征。[0017]发明描述
[0018]因此本发明的目的是提供用于圆锥形角膜的治疗、基于核黄素、适于通过离子透入给药的新的制剂，其特征在于与本领域的制剂相比在角膜基质中更好的跨上皮渗透。
[0019]在圆锥形角膜或其它角膜扩张型疾病的治疗的实践中，通过角膜交联的方式改善的渗透和透入角膜基质而不必进行角膜上皮去除的能力，是以与现有技术的制剂相比用本发明的制剂处理的眼的角膜刚性的增加作为参数来评估。
[0020]因此，从CXL治疗的角度来看，本发明的一个目的是提供适于角膜渗透的、基于核黄素的特定产物的制剂，其必须通过离子透入的方式被传输至角膜并且随后由UV光辐射。更具体地，本发明的一个目的是提供特别适 于通过离子透入给药的溶液，该溶液的PH值和渗透压能够确保最优渗透流并且其是相对于核黄素溶液转移的合适方向上的，其必须响应UV的辐射来操控角膜基质的胶原纤维的交联。
[0021]因为离子透入基本上是通过电场的施加促进带电的物质穿过生物膜的运动，渗透压和PH是溶液通过离子透入的方式的转移效率的非常重要的和决定性的物理参数。当在膜上施加电场，并且产生含有中性或离子物质的溶液的移动时，建立了电渗流，其与待转移的活性组分的离子或中性物质的浓度成正比。电渗流的方向发生在膜电荷的抗衡离子的方向上。在生理pH值下(pH = 7.4)，皮肤，如同包括角膜和巩膜在内的大多数生物膜是带负电的。因此，电渗电流加强了带正电的药物的阳极转移(+)，同时带负电的药物的阴极转移(-)被延迟。在低pH值下，生物表面的电荷转换为正电并且渗透流发生反转。这解释了通过离子透入给药的溶液的PH值的重要性，其还防止了对于结膜和角膜的破坏(眼可以耐受相当宽的PH范围并且眼科溶液的pH可以在4.5-11.5之间变化，然而用于防止角膜破坏的PH值的范围是6.5-8.5)，同时将渗透流的相对贡献维持在合适的水平和方向上。另外，如果保持施加的电流的持续时间短，则在溶液中的离子物质的数量是稳定的。
[0022]在本发明的优选实施方式中，基于核黄素磷酸盐的制剂已经被鉴定显示相对于pH和渗透压的测量值的最优参数。具体地，按照本发明的制剂具有6.5-8的pH值，优选的制剂PH值是6.9-7.2，甚至更优选pH值是7.0,同时制剂的渗透压的值是90m0sm/l-300m0sm/I，优选 96mos/l。
[0023]按照本发明的【具体实施方式】，制剂不含葡聚糖。事实上，令人惊讶的是，由本发明的 申请人:进行的近期研究已经显示在圆锥形角膜或其它扩张型角膜疾病的治疗的实践中由作为CXL治疗后角膜刚性的函数的后验(posteriori)来评估的，在不必进行角膜上皮的去除的情况下核黄素在角膜基质中渗透和透入特征通过使用溶液明显改善，该溶液与之前已经假定的不同，其不含葡聚糖或氯化钠。
[0024]本发明的其它优点和特征也会如纯粹通过示例而非限制地参考附图的本发明的详细描述所示。
[0025]图1显示在用本发明的制剂处理的眼的压力与张力曲线中所得的实验结果，处理的眼的角膜的抵抗，和因此用于圆锥形角膜病症的治疗性溶液的转移效率，并且在不含NaCl的制剂的情况下其进一步显著增加，进一步证明通过离子透入处理转移的治疗性溶液的渗透压的重要性。
[0026]令人惊讶地，在按照本发明的组合物的制剂中缺少葡聚糖和NaCl是特征的和创新的，并且与通过离子透入给予并且用于圆锥形角膜的治疗中的眼科溶液的领域中现有技术所述的组合物的功效相比提供了意料之外的优势。
[0027]具体地，由于缺少氯化钠导致的非常低的渗透压值，使得组合物表征为显示出以用按照基于核黄素的溶液的离子透入转移的角膜交联处理的眼的增强的抵抗表示的最佳性能。
[0028]按照本发明的溶液还可以包含缓冲体系来维持pH值在6.9-7.2的最优范围内。多种缓冲体系为本领域技术人员所知并且可以用于按照本发明的一些实施方式中。然而，在本发明的一些优选的实施方式中，磷酸二氢钠/磷酸氢二钠体系提供了足够的缓冲能力以将PH维持在希望的范围内。
[0029]本发明的眼科组合物还含有眼科可接受的形式的EDTA的盐，其可以是与也被称为氨基丁三醇的三-(羟甲基)氨基甲烷交联的，或非交联的。
[0030]本发明的眼科组合物能通过洗眼剂和滴眼剂、胶、以及按照已知的技术能够在角膜施用之后实施离子透入的所有药学形式中的任意情况的技术形式制备；下文是为说明目的提供的实施例，不对本发明构成任意限制。在本发明的范围内的其他方面、优点和改良对本发明的【技术领域】的技术人员是显而易见的。
[0031]药物纟目合物
[0032]下面提供了按照本发明的制剂的药物组合物，其中单个组分的剂量以重量百分比表不。
[0033]实施例1-制剂A
[0034]
【权利要求】
1.一种通过角膜离子透入给药的用于圆锥形角膜治疗的眼科组合物，其中交联剂是核黄素，其特征在于PH为6.9-7.2，渗透压的值为90-100mosm/l，并且有以下配方:
2.如权利要求1所述的眼科组合物，其特征在于，所述pH为7.0，并且所述渗透压为.96mosm/l.
3.如权利要求1所述的眼科组合物，其特征在于，所述眼科组合物还包含一定量的盐，优选NaCl,使得溶液的最终渗透压的值为90mosm/l-300mosm/l,优选95mosm/l-275mosm/L.
4.如权利要求3所述的眼科组合物，其特征在于，所述pH为6.9-7.2，所述渗透压为.250-300mosm/l，并且有以下配方:
5.如权利要求4所述的眼科组合物，其特征在于，所述pH为7.0，并且所述渗透压的值为 270mosm/l.
6.如权利要求1-5中任一项所述的眼科组合物，其特征在于，所述pH值等于7.0是通过包含合适量的磷酸二氢钠二水合物和/或磷酸氢二钠二水合物的缓冲体系得到的。
7.如前述权利要求中任一项所述的眼科组合物，其特征在于，它们以洗眼剂、滴眼剂、胶和所有能够在角膜施用之后实施角膜离子透入的药学形式的技术形式制备。
【文档编号】A61K31/525GK104023706SQ201280052411
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年10月24日 优先权日:2011年10月25日
【发明者】F·弗斯奇尼, M·斯塔格尼, G·露琪亚尼, P·罗伊 申请人:索夫特意大利公司