专利名称：苯基呋喃类化合物、其制备方法及在制备抗心律失常药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，涉及一种苯基呋喃类化合物，本发明还涉及该化合物的制备方法及其在制药中的应用。
背景技术：
心律失常是心血管系统疾病常见但致命性的伴随病症，根据经典的VaughanWilliams and Singh’s分类法，目前的抗心律失常药物可分为以下四大类一I类钠离子通道阻滞剂，II类β_肾上腺素受体阻断剂，III类钾离子通道阻滞剂，IV类钙拮抗剂。其中，I类钠离子通道阻滞剂是最早发现的抗心律失常药物，但在1989年及1992年进行的两次大型的临床实验表明，该类药物在产生强抗心律失常作用的同时，具有严重的致心律失常副作用，与安慰剂组相比，受试组的死亡率升高。此后，人们的研究焦点转向了作用于其他靶点的抗心律失常药物。其中III类抗心律失常药是发展较快的一类药物，也是目前抗心律失常药物的研究的主要方向。传统的III类抗心律失常药物作用的主要靶点是外向快速激活延迟整理钾电流(Ifc)，但经长期的临床实践发现该类药物的抗心律失常作用具有反向频率依赖性在慢心率或β -肾上腺素水平较低时，能过度延长APD (Action Potential Duration),同时APD的过度延长使动作电位2相平台期Ca2+内流增多导致早后除极，在某些情况下可产生严重的致命性的尖端扭转型心律失常；在心率较快或β -肾上腺素水平较高时，抗心律失常做作用减弱，这主要是由于Iks的强烈上调所致。特别是两次大型的临床实验SWORD (Survivalffith ORal D-sotalol)和 DIAMOND (Danish Investigation of Arrhythmiaand Mortality ON Dofetilide)的结果表明，选择性IKl 阻断剂使受试组的死亡率高于安慰剂组，这使得人们寻找选择性阻断剂作为抗心律失常药物的热情降低，开始寻找新的无负性频率依赖性的抗心律失常药物。目前抗心律失常药物的研究方向主要是复合型抗心律失常药一(I)同时阻滞快速激活钾通道电流()和慢速激活钾通道电流(Iks)的药物；(2)同时阻滞快速激活钾通道 电流(ΙΚι·)和其它离子通道的药物。Procter&Gamble公司发现的Azimilide(SDUL_012-065)是首个报道的可同时阻滞1&和Iks的化合物，它具有与传统抗心律失常不同的结构骨架，即苯基呋喃结构片段。该药物在快心率时仍能保持药理活性，这一点尤为重要，目前此药物已完成III期临床试验，正申请用于治疗房扑与房颤。本专利利用计算机辅助药物设计技术对先导化合物Azimilide结构进行全面分析，利用前期构建的hERG (Ifc的主要调节亚基)和KCNQl (IKs的主要调节亚基)同源模型及他们的阻滞剂药效团模型，从基于受体与基于配体的角度对苯基呋喃类化合物的结构进行合理优化、合成和活性评价，以获得具有新型骨架结构、更安全有效的抗心律失常药物分子。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种苯基呋喃类化合物、其制备方法及在制备抗心律失常药物中的应用。为实现上述目的，本发明采用下述技术方案苯基呋喃类化合物，其为结构式如下的化合物及其药用盐
权利要求
1.苯基呋喃类化合物，其为结构式如下的化合物及其药用盐
2.根据权利要求1所述的苯基呋喃类化合物，其特征是，R1为2，4-二氯、4-甲氧基、4-甲基、4-卤素、4-硝基，R2为哌啶基、吗啉基、甲基哌嗪基、哌嗪、1- (2-甲氧基苯基)哌嗪、4-苯基哌嗪。
3.根据权利要求1所述的苯基呋喃类化合物，其特征是，化合物为 N-[[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-(4-吗啉基甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰胺； N-[[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-1，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-1，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]_1H_1，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基]甲基]_2-[4-(哌啶-1-基甲基)-lH-l，2，3-三氮唑-1-基乙酰胺]; N-[[5-(4-溴苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-1，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(4-溴苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-(4-吗啉基甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰胺； N-[[5-(4-溴苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪_1_基]甲基]-1H-1，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[5-(4-溴苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]_1H_1，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(4-溴苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)-lH-l，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(4-溴苯基)呋喃-2-基]甲基]_2-[4-(哌啶-1-基甲基)-lH-l，2，3-三氮唑-1-基乙酰胺]; N-[[5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-1，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-(4-吗啉基甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰胺； N-[[5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪_1_基]甲基]-1H-1，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(2，4-二氯苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-1，·2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(2，4-二氯苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-(4-吗啉基甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰胺； N-[[5-(2，4-二氯苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-1H-1，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(2，4-二氯苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-1，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(2，4-二氯苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)-lH-l，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-1，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-(4-吗啉基甲基-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰胺； N-[5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-1，·2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)-lH-l，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-基]甲基]_2-[4-(哌啶-1-基甲基)-lH-l，2，3-三氮唑-1-基乙酰胺]; N-[ [5-(p-甲苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-1，·2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[ [5- (p-甲苯基)呋喃-2-基]甲基]-2- (4-吗啉基甲基-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙酰胺； N-[5-(p-甲苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-1，2，·3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(p-甲苯基)呋喃-2-基]甲基]-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)-lH-l，2，3-三氮唑-1-基]乙酰胺； N-[[5-(p-甲苯基)呋喃-2-基]甲基]_2-[4-(哌啶-1-基甲基)-lH-l，2，3-三氮唑-1-基乙酰胺]。
4.权利要求1所述的苯基呋喃类化合物的制备方法，其特征是，包括以下步骤 (1)以R1取代的苯胺为起始原料，向其加酸溶解，然后在冰浴下缓慢滴加亚硝酸钠溶液，滴加完毕，继续反应20-30min，反应生成重氮盐，然后加入氯化铜或三氯化钛作催化剂，加入糠胺，室温搅拌12_36h，发生偶联反应，产物分离提纯得中间体5-取代苯基-2-氨甲基呋喃； (2)向5-取代-2-氨甲基呋喃中加入K2CO3及CH2Cl2，然后在冰浴下缓慢滴加氯乙酰氯CH2Cl2溶液，滴毕，室温搅拌反应至TLC检测无原料中间体，分离提纯得到中间体2-氯-N-[[5-取代苯基-2-呋喃基]甲基]-乙酰胺； (3)将2-氯-N-[[5-取代苯基-2-呋喃基]甲基]-乙酰胺与叠氮化钠在乙腈中回流搅拌反应10-18h，得中间体2-叠氮基-N-[[5-取代苯基-2-呋喃基]甲基]-乙酰胺； (4)将2-叠氮基-N-[[5-取代苯基-2-呋喃基]甲基]-乙酰胺与结构式如VII的化合物在甲醇、水混合溶剂中，加入抗坏血酸钠及CuSO4催化，避光室温搅拌12-24h，发生环合反应，得到苯基呋喃类化合物；苯基呋喃类化合物与盐酸乙醇溶液反应，得该苯基呋喃类化合物的盐酸盐
5.根据权利要求4所述的苯基呋喃类化合物的制备方法，其特征是，步骤(I)R1取代的苯胺与亚硝酸钠、酸、催化剂、糠胺的反应摩尔比为1:1:5-10:0. 02-3:1-5，亚硝酸钠溶液的浓度为2mol/L ;步骤(2)中5-取代-2-氨甲基呋喃与K2CO3及氯乙酰氯的当量比为1:1-4:1-2。
6.根据权利要求4所述的苯基呋喃类化合物的制备方法，其特征是，步骤(3)中2-氯-N-[[5-取代苯基-2-呋喃基]甲基]-乙酰胺与叠氮化钠的当量比为1:3-5。
7.根据权利要求4所述的苯基呋喃类化合物的制备方法，其特征是，步骤(4)中2-叠氮基-N-[[5-取代苯基-2-呋喃基]甲基]-乙酰胺与结构式如VII的化合物、抗坏血酸钠及CuSO4的当量比为1:1:0. 5-1-0. 05-1，混合溶剂为甲醇和水按体积比1-5:1混合。
8.权利要求1所述的苯基呋喃类化合物在制备抗心律失常药物中的应用。
9.一种抗心律失常的药物组合物，包括权利要求1所述的苯基呋喃类化合物、一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
10.根据权利要求9所述的一种抗心律失常的药物组合物，其特征是，可接受的载体包括固体或液体载体，固体载体选自淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、硬脂酸镁；液体载体选自糖浆、花生油、橄榄油、水。
全文摘要
本发明涉及一种苯基呋喃类化合物、其制备方法及在制备抗心律失常药物中的应用，化合物结构式如下，取代基见说明书，将R1取代的苯胺在酸性条件先与亚硝酸钠反应生成重氮盐，然后在氯化铜或三氯化钛催化下与糠胺发生偶联反应生成中间体III，中间体III与氯乙酰氯在K2CO3及CH2Cl2中室温搅拌反应，得到中间体中间体IV，中间体IV与叠氮化钠在乙腈中回流搅拌反应，得中间体V；中间体V与化合物VII在抗坏血酸钠及CuSO4催化下发生环合反应，得到目标化合物。本发明化合物具有抑制hERG钾离子通道的活性，可作为抗心律失常药物的先导化合物加以利用。
文档编号A61K31/496GK103012381SQ20131000846
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月10日 优先权日2013年1月10日
发明者杜吕佩, 李敏勇, 刘真真, 王荣, 李静 申请人:山东大学