专利名称：多粘菌素衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及多粘菌素衍生物及其在治疗由革兰氏阴性菌引起的感染中的用途。所述多粘菌素衍生物可具有抗菌效果，或者可使细菌致敏，以增强其他抗菌剂的效果。
背景技术：
脓毒症每年使超过215000名美国人丧生。估计每年有750000名美国人感染重症脓毒症，其中29%死亡。脓毒症死亡占美国所有死亡人数中的9%。在美国，脓毒症造成的死亡人数与心肌感染相同，甚至比交通事故还多。每年有两百万至三百万美国人发生医院感染，其中10%发展成为脓毒症。这些患者中超过90000名死于在医院感染的脓毒症。根据2000年的OE⑶健康报告，在欧盟，重症监护室(I⑶)中重症脓毒症和脓毒性休克(重症脓毒症合并低血压)每年夺走多达135000条生命。在英国，隶属于NHS组织的急症护理医院中每年100000名患上医院感染的患者中有5000名死于脓毒症。由于易患脓毒症患者(例如老人、早产儿以及癌症患者)数量的增长，尤其是因为许多严重疾病比以前更容易治疗，因此死亡人数逐年增加。同样，侵入性医疗装置和积极性方法的使用也有所增加。革兰氏阴性菌所造成的脓毒症性感染超过总数的40%，许多革兰氏阴性菌具有极高的多重抗药性。对革兰氏阴性菌的治疗比革兰氏阳性菌更有挑战性，因为它们具有独特的结构——作为其最外层结构的`外膜。位于外膜的脂多糖分子抑制许多抗菌剂向其最终靶标所处的细胞深处扩散。1972-1991年间超过95%从自然界中分离或化学合成的新型抗菌素对革兰氏阴性菌缺乏活性(Vaara 1993)。多粘菌素是由多粘类芽孢杆菌(Paenibacillus poIymyxa)菌株及相关生物所产生的一组密切相关的抗生素物质。这些阳离子药物是分子量约为1000的相对简单的肽。多粘菌素(例如多粘菌素B)是十肽抗生素，即它们由10个氨酰基残基组成。它们具有杀菌性，对革兰氏阴性菌(例如大肠杆菌(Escherichia coli)以及肠杆菌(Enterobacteriaceae)、假单胞菌(Pseudomonas)、波美不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)等的其他物种)尤其有效。但是，多粘菌素具有严重的副作用，包括肾毒性和神经毒性。因此，由于其高全身毒性，这些药物作为治疗剂的用途十分有限。多粘菌素已经用于治疗由这些细菌所造成的严重感染，但是由于其毒性，在上世纪70年代当开发了更新、耐受更好的抗生素时，它们大多被弃用。尽管它们具有毒性，最近革兰氏阴性菌多重抗药性菌株的出现使得多粘菌素治疗性应用成为最后的手段，并且因为许多较低毒性的抗生素对所述细菌的特定菌株已丧失效力，所以多粘菌素的应用已经再次出现增长。
因此，现在多粘菌素再次成为治疗工具，尽管由于其毒性而规模极为有限。但是，其全身(即非局部)应用大多仅限于治疗由绿脓假单胞菌(Ps. aeruginosa)和波美不动杆菌(A. baumannii)的多重抗药性菌株以及由具有卡巴培南抗性的肠细菌所造成的危及生命的感染。多粘菌素由环状七肽部分和线性部分组成，所述线性部分由三肽部分和与所述三肽的N端氨基酸残基之α氨基相连的疏水脂肪酸尾组成，其可以由以下通式表示
权利要求
1.通式(I)的多粘菌素衍生物或其可药用盐，
2.根据权利要求1-2的衍生物，其中Rl-RlO选自SEQID NO 10-22和24。
3.根据权利要求1-2中任一项的衍生物，其中R(FA)选自辛酰基(OA)、癸酰基(DA)和6-甲基庚酰基(MHA)。
4.根据权利要求1-3中任一项的衍生物，其中Rl-RlO选自SEQIDNO :10_20。
5.根据权利要求4 的衍生物，其选自 OA-SEQ ID NO. 10、DA-SEQ IDN0. 10、OA-SEQ IDNO. 1U0A-SEQ ID NO. 12,DA-SEQ ID NO. 13,OA-SEQ ID NO. 13,MHA-SEQ ID NO. 13,MHA-SEQID NO. 14,OA-SEQ ID NO. 15,OA-SEQ ID NO. 16,OA-SEQ ID NO. 17,OA-SEQID NO. 18,OA-SEQID NO. 19 和 OA-SEQ ID NO. 20。
6.包含两种或更多种权利要求1至5中任一项所述衍生物的组合产品。
7.包含至少一种权利要求1至5中任一项所述衍生物以及至少一种可药用载体和/或赋形剂的药物组合物。
8.根据权利要求7的药物组合物，其另外包含抗菌剂。
9.权利要求1至5中任一项所述衍生物或者权利要求6的组合在制备治疗、减轻或改善受试者中由革兰氏阴性菌造成的感染的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途,其中所述细菌选自大肠杆菌(Escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、弗氏朽1樣酸杆菌(Citrobacter freundii)、绿胺假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和波美不动杆菌(Acinetobacter baumanni)。
11.治疗有效量的所述抗菌剂以及根据权利要求1至5任一项所述衍生物或根据权利要求6的组合在制备使得革兰氏阴性菌对抗菌剂致敏的药物中的用途，所述药物与治疗有效量的所述抗菌剂同时或依次施用。
12.根据权利要求11的用途，其中所述抗菌剂选自克拉霉素、阿奇霉素、红霉素和其它大环内酯类药物，酮内酯类，克林霉素和其它林可酰胺类，链阳性菌素类，利福平、利福布汀、利福拉齐及其它利福霉素类，夫西地酸、莫匹罗星、噁唑烷酮类、万古霉素、达巴万星、特拉万星、奥利万星及其它糖肽抗生素、氟喹诺酮类、杆菌肽、四环素衍生物、β内酰胺抗生素类、新生霉素、截短侧耳素类、叶酸合成抑制剂、去甲酰酶抑制剂和细菌流出泵抑制剂。
13.根据权利要求11的用途，其中所述抗菌剂选自克拉霉素、阿奇霉素、红霉素、克林霉素、链阳性菌素组合奎奴普丁 -达福普汀、利福平、夫西地酸、莫匹罗星、噁唑烷酮类利奈唑胺、万古霉素、氟喹诺酮类莫西沙星以及叶酸合成抑制剂三甲氧苄氨嘧啶。
14.根据权利要求11的用途，其中所述细菌选自大肠杆菌(Escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiellaoxytoca)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、弗氏朽1樣酸杆菌(Citrobacterfreundii)、绿胺假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和波美不动杆菌(Acinetobacter baumanni)。
15.根据权利要求1至5任一项所述衍生物在制备使具有临床重要性的革兰氏阴性菌对血清中存在的宿主防御机制补体致敏的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途,其中所述细菌选自:大肠杆菌(Escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、弗氏朽1樣酸杆菌(Citrobacter freundii)、绿胺假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和波美不动杆菌(Acinetobacter baumanni)。
17.根据权利要求1-5中任一项的衍生物在制备使革兰氏阴性菌对抗菌剂致敏的药物中的用途。
18.根据权利要求17的用途,其中所述细菌选自大肠杆菌(Escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、弗氏朽1樣酸杆菌(Citrobacter freundii)、绿胺假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和波美不动杆菌(Acinetobacter baumanni)。
19.根据权利要求17的用途，其中所述抗菌剂选自克拉霉素、阿奇霉素、红霉素和其它大环内酯类药物，酮内酯类、克林霉素和其它林可酰胺类，链阳性菌素类，利福平、利福布汀、利福拉齐及其它利福霉素类，夫西地酸、莫匹罗星、噁唑烷酮类、万古霉素、达巴万星、特拉万星、奥利万星及其它糖肽抗生素、氟喹诺酮类、杆菌肽、四环素衍生物、β内酰胺抗生素、新生霉素、截短侧耳素类、叶酸合成抑制剂、去甲酰酶抑制剂和细菌流出泵抑制剂。
20.根据权利要求19的用途，其中所述抗菌剂选自克拉霉素、阿奇霉素、红霉素、克林霉素、链阳性菌素组合奎奴普丁-达福普汀、利福平、夫西地酸、莫匹罗星、噁唑烷酮类利奈唑胺、万古霉素、氟喹诺酮类莫西沙星以及叶酸合成抑制剂三甲氧苄氨嘧啶。
21.用于制备权利要求1所限定的式(I)的多粘菌素衍生物的方法，其包括修饰具有4至6个带正电残基的天然或合成多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物，以获得根据权利要求I的在生理pH下正电荷总数是3并且七肽环部分R4-R10的正电荷总数至少是2的式(I)多粘菌素衍生物，所述修饰通过用中性残基或用共价键替换I至3个所述带正电残基来或者通过将I至3个所述带正电残基转化成中性残基来进行。
22.根据权利要求21的方法，其包括以全合成方法来实施所述方法。
23.根据权利要求21的方法，其包括以半合成方法来实施所述方法。
24.根据权利要求23的方法，其包括下述步骤(a)切割天然或合成的多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物以除去所述多粘菌素化合物的侧链，并回收所述化合物的环部分，和(b)将步骤(a)中获得的环部分与合成制备的侧链相偶联，以获得根据权利要求1的式(I)的多粘菌素衍生物。
25.权利要求24的方法，其包括以酶促方式进行步骤(a)中的切割。
26.权利要求24的方法，其包括以化学方式进行步骤(a)中的切割。
27.权利要求24的方法，其包括使用化学处理和酶促处理的组合进行步骤(a)中的切割。
全文摘要
本发明涉及多粘菌素衍生物，其中R1、R2和R3是任选的，R1、R2、R3、R5、R8和R9是阳离子氨基酸残基或中性氨基酸残基，其被选择成使得在生理pH下正电荷总数至少是2但不超过3；本发明还涉及包含至少两种这样的衍生物的组合产品。本发明还涉及通过向受试者施用治疗有效量的本发明衍生物来治疗、减轻或改善所述受试者中由革兰氏阴性菌所造成的感染的方法；本发明还涉及通过同时或以任意顺序依次向受试者施用治疗有效量的抗菌剂和本发明衍生物来使得革兰氏阴性菌对所述抗菌剂致敏的方法；本发明还涉及用于开发新抗生素的方法；用于降低肾毒性的方法，用于改善天然多粘菌素和八肽菌素的药代动力学特性的方法；以及用于使得具有临床重要性的细菌对血清中存在的宿主防御机制补体致敏的方法。最后，本发明涉及制备此类多粘菌素衍生物的方法。
文档编号A61P31/04GK103059106SQ201310011979
公开日2013年4月24日 申请日期2007年8月10日 优先权日2006年8月11日
发明者马尔蒂·瓦拉, 蒂莫·瓦拉 申请人:北方抗生素有限公司