专利名称：蛋氨酸-抗肿瘤复合药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及肿瘤靶向治疗领域，具体为构建具有肿瘤靶向的蛋氨酸和抗肿瘤药物的连接物，特别涉及制备多种肿瘤靶向的蛋氨酸-抗肿瘤复合药物。
背景技术：
目前常见的抗肿瘤药物具有毒副作用大，非靶向性，药效低等缺陷。在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞也造成较大的伤害。目前，抗肿瘤药物的毒性、水溶性等已成为临床限制给药的主要因素。在此基础上，我们构建改造了蛋氨酸靶向抗肿瘤前药。以期达到靶向性强，毒副作用小，药效高的目的。肿瘤已成为威胁人类健康的重大疾病，肿瘤具有易迁移，复发性高，难以根治等特性。在肿瘤发展早期进行治疗，可以较好的切除病灶，提高患者生存率。肿瘤的早期诊断及靶向治疗具有重要的作用。蛋氨酸是人体的必需氨基酸，肿瘤的生长和繁殖都依赖蛋氨酸。目前发现蛋氨酸至少有以下四种功能蛋氨酸参加蛋白的合成。蛋氨酸是谷胱甘肽的前体，因此可以防止细胞被破坏。蛋氨酸是形成聚胺精胺和亚精脒所必需的物质，对细胞分裂起重要的作用。「蛋氨酸为DNA或其它分子甲基化作用提供了甲基团。蛋氨酸依赖是肿瘤细胞的显著特征，在体内通过转运体LATl和LAT2进入细胞。由于肿瘤细胞代谢旺盛，分裂增殖迅速，蛋氨酸摄取量明显高于正常细胞。利用这一特点，可以将蛋氨酸作为靶点用于修饰抗肿瘤药物及肿瘤诊断试剂。目前肿瘤靶向给药已经成为肿瘤治疗中的一个重要方面，其中，以代谢为靶向机制，以蛋氨酸为肿瘤靶向物质的抗肿瘤药物还没有报道过。
发明内容
本发明的蛋氨酸-抗肿瘤复合药物，结构式如下X-Y-蛋氨酸(见式III)
权利要求
1.蛋氨酸-抗肿瘤复合药物，其结构式如下
2.根据权利要求1所述的蛋氨酸-抗肿瘤复合药物，其特征在于所述的X为阿霉素；Υ 为丁二酸酐。
3.根据权利要求1所述的蛋氨酸-抗肿瘤复合药物，其特征在于所述的X为紫杉醇；Υ 为丁二酸酐。
4.根据权利要求2所述的蛋氨酸-抗肿瘤复合药物的制备方法，其特征在于按如下步骤实现按质量份数计步骤(I)制备丁二酸酐-阿霉素复合物将阿霉素溶于蒸馏水中，冰浴搅拌，然后将溶于丁二酸酐缓慢滴加到阿霉素水溶液中，冰浴反应O. 5-2h，获得丁二酸酐-阿霉素复合物，;步骤(2)制备丁二酸酐-阿霉素复合物活性酯将丁二酸酐-阿霉素复合物溶于二甲亚砜中，加入1-乙基-3-(3- 二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，反应 4_6h0步骤⑶制备阿霉素-丁二酸酐-蛋氨酸前体药物将蛋氨酸份溶于PH8的tris缓冲液，缓慢滴加至步骤(2)所制的阿霉素-丁二酸酐活性酯中，避光搅拌反应12-18h，获得产物。
5.根据权利要求3蛋氨酸-抗肿瘤复合药物的制备方法，特征在于按如下步骤实现按质量份数计步骤(I)制备紫杉醇-丁二酸酐复合物将紫杉醇和丁二酸酐溶于二氯甲烷，加入 4_ 二甲氨基吡啶份，50°搅拌反应，洗涤纯化。步骤(2)制备紫杉醇-丁二酸酐活性酯将紫杉醇-丁二酸酐复合物溶于二甲亚砜中， 加入1-乙基-3-(3- 二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，反应4-6h。步骤(3)制备紫杉醇-丁二酸酐-蛋氨酸前体药物是将蛋氨酸溶于pH8的tris缓冲液，缓慢滴加至步骤(5)所制的紫杉醇-丁二酸酐活性酯中，避光搅拌反应12-30h，获得产物。
全文摘要
本发明公开了蛋氨酸连接物，化合物通式为X-Y-蛋氨酸，其中X为阿霉素、紫杉醇、羟基喜树碱、长春新碱、吉西他滨、利妥昔单抗等。Y为丁二酸酐或乌头酸酐或戊二酸酐或省去，此类型化合物可用于肿瘤的靶向治疗，本发明还公开了制备方法。本发明将蛋氨酸通过丁二酸酐与阿霉素和紫杉醇共价连接，其中蛋氨酸起到肿瘤靶向的作用，丁二酸酐提高抗肿瘤药物水溶性，药物在肿瘤部位蓄积进入肿瘤细胞，有效提高药物浓度，并且降低全身毒副作用。
文档编号A61K31/337GK103040850SQ20131002158
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月22日 优先权日2013年1月22日
发明者顾月清, 李斯文, 杜长丽, 万姝南 申请人:中国药科大学