专利名称：糊状骨水泥的制作方法
糊状骨水泥本发明涉及糊剂、试剂盒、难溶或不溶于用于自由基聚合的单体的填充剂的用途、和糊剂或由试剂盒制成的糊剂用于机械固定关节内假体、用于覆盖颅骨缺损、用于填充骨腔、用于股骨移植术(femuroplasty)、用于椎体成形术、用于椎体后凸成形术、用于制造股骨移植术(spacers)或用于制造局部抗生素疗法的载体材料的用途。传统聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA骨水泥)为人所知已有数十年并基于SirCharnley 的开创性工作(Charnley, J.: "Anchorage of the femoral head prosthesisof the shaft of the femur" ；J.Bone Joint Surg.42 (1960) 28-30)。PMMA 骨水泥的基本结构自那时起保持不变。PMMA骨水泥由液体单体组分和粉末组分构成。单体组分通常含有(i)单体甲基丙烯酸甲酯，和(ii)溶解在其中的活化剂(例如N，N-二甲基-对-甲苯胺)。粉末组分包含(i)基于甲基丙烯酸甲酯和共聚单体，如苯乙烯、甲基丙烯酸酯或类似单体的通过聚合，优选悬浮聚合制成的一种或多种聚合物，(ii)射线不透剂(radio-opaquer),和(iii)引发剂(例如过氧化二苯甲酰)。混合粉末组分和单体组分，粉末组分的聚合物在甲基丙烯酸甲酯中溶胀，以生成可塑性成形的料团。同时，活化剂N，N- 二甲基-对-甲·苯胺与过氧化二苯甲酰反应，后者在该过程中分解并形成自由基。由此形成的自由基引发甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。在推进甲基丙烯酸甲酯的聚合后，水泥料团的粘度提高直至水泥料团凝固并由此固化。在未审德国专利申请DE-A-10 2007 052 116,DE-A-10 2007 050 762 和 DE-A-102007 050 763中已经描述了含有用于自由基聚合的甲基丙烯酸酯单体、可溶于所述甲基丙烯酸酯单体的聚合物和不溶于所述甲基丙烯酸酯单体的微粒聚合物的糊状聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥以替代传统的粉末-液体聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥。这种类型的糊状聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥可作为单组分体系(在这种情况下，该糊剂含有固化所需的所有组分，特别是可活化的自由基引发剂，例如光引发剂或光引发剂体系)或作为双组分体系(在这种情况下，该体系包含两种储存稳定的预混糊剂，其中之一包含自由基聚合引发剂，另一糊剂包含聚合活化剂)存在。关于双组分体系，区分“对称体系”(在这种情况下两种糊剂都含有不溶于甲基丙烯酸酯单体的微粒聚合物)和“非对称体系”(在这种情况下，这两种糊剂仅一种含有不溶于甲基丙烯酸酯单体的微粒聚合物)。由于所选组成，由上述糊剂制成的骨水泥具有足够高的粘度和内聚以承受出血压力直至其完全固化。在混合这两种糊剂时，聚合引发剂与加速剂反应形成引发甲基丙烯酸酯单体的自由基聚合的自由基。由于推进的聚合，在消耗甲基丙烯酸酯单体的同时固化糊剂。不溶于甲基丙烯酸酯单体的无机填充剂造成固化水泥浆的显著脆性，这通常导致颗粒碎裂。在甲基丙烯酸酯单体中可溶胀的有机微粒填充剂的使用表明，固化水泥在甲基丙烯酸酯单体显著吸收后达到其最终硬度，不是在水泥浆固化后立即，而是仅在延迟一段时间后。在所有已知的基于水泥粉末和单体液体的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中，聚合的停滞不可避免地导致一定的残留单体含量，其仅在数小时至数天的过程中后聚合。在糊状骨水泥的固化过程中观察到更显著的后固化。这是由于，在包围溶胀颗粒的水泥基质固化的同时，通过溶胀吸收到溶胀的聚合物颗粒中的甲基丙烯酸酯单体仅不完全地参与聚合。这意味着未聚合的甲基丙烯酸酯单体可以从水泥基质固化后的颗粒中扩散并临时充当增塑剂直至其也后聚合。另一方面，试验表明，不吸收或仅吸收少量甲基丙烯酸酯单体的有机填充剂相当差地粘合到水泥基质上并由此机械弱化固化水泥。本发明的目的是克服基于糊剂的现有技术骨水泥体系的缺点，特别是就上述单组分体系和双组分体系而言。本发明的目的还在于提供几乎没有表现出后固化趋势并同时在固化后提供骨水泥的骨水泥浆，其具有有利的机械稳定性，特别是低脆性。通过在传统单组分或双组分体系中 使用经溶胀吸收仅少量甲基丙烯酸酯单体并仍形成与糊剂基质(其在骨水泥固化过程中通过甲基丙烯酸酯单体在可溶于该甲基丙烯酸酯单体的聚合物存在下的聚合获得)的良好粘合的微粒交联聚甲基丙烯酸酯作为不溶于甲基丙烯酸酯单体的微粒填充剂，实现所述目的。含有至少一种用于自由基聚合的聚合物、至少一种可溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的聚合物和至少一种难溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的填充剂的糊剂有助于实现上述目的，由此该填充剂是可通过，并优选通过甲基丙烯酸酯的聚合制成的微粒交联聚甲基丙烯酸酯，由此
i)占聚合(这是指导致产生微粒交联聚甲基丙烯酸酯的聚合而非在糊剂固化过程中进行的聚合)中所用的甲基丙烯酸酯总重量的至少15重量％的用于聚合的甲基丙烯酸酯是多官能甲基丙烯酸酯，和
ii)占填充剂总重量的至少90重量％的填充剂颗粒具有不大于74微米的粒度。原则上，本发明的糊剂可以是上述类型的单组分体系或可通过混合上述类型的双组分体系的两种糊剂获得。本发明的糊剂含有至少一种用于自由基聚合的单体作为组分，由此这优选是甲基丙烯酸酯单体，特别是在25°c的温度和1，013 hPa的压力下是液体的甲基丙烯酸酯单体。该甲基丙烯酸酯单体优选是甲基丙烯酸酯。该甲基丙烯酸酯优选是单官能甲基丙烯酸酯。所述物质优选疏水。疏水单官能甲基丙烯酸酯的使用能够防止骨水泥体积随后由于吸水而提高并因此破坏骨骼。根据一个优选实施方案，该单官能甲基丙烯酸酯如果除酯基团外不含其它极性基团，则是疏水的。该单官能疏水甲基丙烯酸酯优选不含羧基、羟基、酰胺基、磺酸基、硫酸酯基团、磷酸酯基团或膦酸酯基团。该酯优选是烷基酯。根据本发明，在烷基酯中还包括环烷基酯。根据一个优选实施方案，该烷基酯是甲基丙烯酸与包含I至20个碳原子，更优选I至10个碳原子，再更优选I至6个碳原子，特别优选I至4个碳原子的醇的酯。该醇可以取代或未取代，优选未取代。此外，该醇可以饱和或不饱和,优选饱和。根据本发明使用的用于自由基聚合的单体优选具有小于1，000 g/mol的摩尔质量。这也包括作为单体混合物的组分的用于自由基聚合的单体，由此该单体混合物的至少一种用于自由基聚合的单体具有摩尔质量小于1,000 g/mol的指定结构。用于自由基聚合的单体的特征优选在于，用于自由基聚合的单体(al)的水溶液具有5至9，优选5.5至8.5，再更优选6至8，特别优选6.5至7.5的pH。根据一个特别优选的实施方案，该甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或所述两种单体的混合物。本发明的糊剂优选含有15至85重量％，更优选20至70重量％，再更优选25至60
重量％，特别优选25至50重量％ (各自相对于本发明的糊剂的总重量)的量的用于自由基聚合的单体。本发明的糊剂含有至少一种可溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的聚合物作为另一组分。根据本发明，如果至少10 g/1，优选至少25 g/1，更优选至少50 g/1，特别优选至少100 g/1的聚合物溶解在所述可聚合单体中，则聚合物可溶于该可聚合单体。可溶于可聚合单体的聚合物可以是均聚物或共聚物。所述可溶聚合物优选是平均(按重量计)摩尔质量为至少150,000 g/mol的聚合物。该可溶聚合物可以例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物。根据一个特别优选的实施方案，所述至少一种可溶聚合物选自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PMAE)、聚甲基丙烯酸丙酯(PMAP)、聚甲基丙烯酸异丙酯、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)和至少两种所述聚合物的混合物。可溶于糊剂中存在的所述用·于自由基聚合的单体的聚合物的量通常为本发明的糊剂总重量的I至85重量％。此外，本发明的糊剂含有至少一种难溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的填充剂，由此该填充剂是通过甲基丙烯酸酯的聚合制成的微粒交联聚甲基丙烯酸酯，由此
i)占聚合中所用的甲基丙烯酸酯总重量的至少15重量％的用于聚合的甲基丙烯酸酯是多官能甲基丙烯酸酯，和
ii)占填充剂总重量的至少90重量％的填充剂颗粒具有不大于74微米的粒度。该难溶或不溶的填充剂是能够提高由本发明的糊剂中所含的其它组分构成的混合物的粘度的在室温下是固体的物质。该填充剂应生物相容。该填充剂难溶或不溶于用于自由基聚合的单体。根据本发明，如果该填充剂在25°C下在用于自由基聚合的单体中的溶解度小于50 g/1，优选小于25 g/1，更优选小于10g/1，再更优选小于5 g/1，再更优选小于0.5 g/1，则该填充剂难溶或不溶于用于自由基聚合的单体，由此该难溶或不溶的填充剂最优选完全不溶解或仅以可忽略不计的量溶解在用于自由基聚合的单体中。此外，该填充剂是微粒，由此至少90重量％，特别优选至少95重量％，最优选100重量％的填充剂颗粒(相对于填充剂总重量)具有不大于74微米，特别优选不大于63微米，最优选不大于53微米的粒度。短语“由此至少90重量％的填充剂颗粒(相对于填充剂总重量)具有不大于74微米的粒度”意在表示在通过筛目74微米的筛子(200目的筛子)筛选填充剂时，最多10重量％的颗粒留在筛上。同样地，短语“由此至少90重量％的填充剂颗粒(相对于填充剂总重量)具有不大于63微米的粒度”意在表示在通过筛目63微米的筛子(230目的筛子)筛选填充剂时，最多10重量％的颗粒留在筛上，短语“由此至少90重量％的填充剂颗粒(相对于填充剂总重量)具有不大于53微米的粒度”意在表示在通过筛目53微米的筛子(270目的筛子)筛选填充剂时，最多10重量％的颗粒留在筛上。该微粒填充剂是可通过，并优选通过甲基丙烯酸酯的聚合制成的交联聚甲基丙烯酸酯，由此至少15重量％，特别优选至少20重量％的用于聚合的甲基丙烯酸酯是多官能甲基丙烯酸酯，各自相对于聚合中所用的甲基丙烯酸酯总重量。该交联聚甲基丙烯酸甲酯优选具有至少150，OOO g/mol的平均(按重量计)摩尔质量。摩尔质量的规定是指通过凝胶渗透色谱法(GPC)测得的平均(按重量计)摩尔质量。根据本发明的糊剂的一个特定细化方案，所述糊剂含有两种不同的具有特征i)和ii)的微粒交联聚甲基丙烯酸酯Pl和P2，由此
-通过90至100重量％多官能甲基丙烯酸酯和0至10重量％单官能甲基丙烯酸酯的聚合制造Pl，各自相对于聚合中所用的甲基丙烯酸酯总重量，和
-通过20至40重量％多官能甲基丙烯酸酯和60至80重量％单官能甲基丙烯酸酯的聚合制造P2，各自相对于聚合中所用的甲基丙烯酸酯总重量。该多官能甲基丙烯酸酯优选是选自二甲基丙烯酸乙二醇酯、丁-1，4-二醇-二甲基丙烯酸酯、己-1，6- 二醇-二甲基丙烯酸酯、十二烷-1，12- 二醇-二甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸二乙二醇酯、三甲基丙烯酸丙二醇酯、甘油-1，2，3-三甲基丙烯酸酯和季戊四醇四甲基丙烯酸酯的多官能甲基丙烯酸酯。如果使用其它共聚单体制造该微粒交联聚甲基丙烯酸酯，所述共聚单体优选是单官能甲基丙烯酸酯，特别优选甲基丙烯酸甲酯。该微粒交联聚甲基丙·烯酸酯可以是球形或非球形的。通过悬浮聚合制造大致球形的交联聚甲基丙烯酸甲酯。通过热诱发的甲基丙烯酸酯的本体聚合制造非球形的微粒交联聚甲基丙烯酸酯并在聚合后通过研磨该聚合物而碎裂成所需粒度。碎裂的聚合物被称作碎聚合物。如果适用，本发明的糊剂除上述微粒交联聚甲基丙烯酸酯外还可含有其它填充齐U，如无机盐、无机氧化物、金属或金属合金。该无机盐优选是选自元素周期表第二主族的元素的盐。根据一个优选实施方案，该无机盐是钙、锶或钡盐。根据一个特别优选的实施方案，该无机盐是硫酸钙、硫酸钡或碳酸钙。可用作填充剂的无机氧化物优选是金属氧化物。根据一个优选实施方案，该无机氧化物是过渡金属氧化物。根据一个特别优选的实施方案，该无机氧化物是二氧化钛或二氧化锆。可用作填充剂的金属可以例如是过渡金属。根据一个优选实施方案，该金属是钽或钨。可用作填充剂的金属合金是至少两种金属的合金。该合金优选含有至少一种过渡金属。根据一个特别优选的实施方案，该合金包含至少钽或钨。该合金也可以是钽和钨的合金。在本发明的糊剂中，填充剂的量，特别优选为微粒交联聚甲基丙烯酸酯的量，优选为15至85重量％，特别优选15至80重量％，再更优选20至75重量％，各自相对于本发明的糊剂的总重量。此外，本发明的糊剂可含有至少一种聚合引发剂、至少一种聚合加速剂或至少一种聚合弓I发剂和一种聚合加速剂。在单组分体系的情况下，该聚合引发剂优选是可活化的聚合引发剂，例如溶解或悬浮在糊剂中的光引发剂或溶解或悬浮在糊剂中的光引发剂体系。也可以提供临时与糊剂接触的一种或多种引发剂，例如在容器部分、计量设施或传输套管中。此外，在单组分体系中，本发明的糊剂除可活化的聚合引发剂外还可含有导电射线不透剂。由钴、铁、NdFeB,SmCo、钴-铬钢、锆、铪、钛、钛-铝-硅合金和钛-铌合金制成的粒度0.5-500微米的颗粒特别适用于此。可以通过频率为500 Hz至50 kHz的交变磁场诱发所述导电射线不透剂中的涡电流，这使射线不透剂发热。由于传热，也加热引发剂并诱使其热分解。
在通过合并双组分体系的两种糊剂获得的本发明的糊剂的情况下，所述糊剂优选含有至少一种聚合引发剂(包含在双组分体系的一种糊剂中)和至少一种聚合加速剂(包含在双组分体系的另一糊剂中)。可考虑作为聚合引发剂的特别是过氧化物和巴比妥酸衍生物，由此优选至少I g/1，更优选至少3 g/1，再更优选至少5 g/1，特别优选至少10 g/1的过氧化物和巴比妥酸衍生物在25°C下可溶解在可聚合单体中。根据本发明，过氧化物被理解为是指含有至少一个过氧基(-0-0-)的化合物。该过氧化物优选不含游离酸基。该过氧化物可以是无机过氧化物，例如毒理学可接受的氢过氧化物，或有机过氧化物。根据一个特别优选的实施方案，该过氧化物选自过氧化二苯甲酰和过氧化二月桂酰。巴比妥酸衍生物优选是选自1-单取代的巴比妥酸盐、5-单取代的巴比妥酸盐、1，5_ 二取代的巴比妥酸盐和1，3，5-三取代的巴比妥酸盐的巴比妥酸衍生物。根据本发明的糊剂的一个特定细化方案，该巴比妥酸衍生物选自1，5-二取代的巴比妥酸盐和1，3，5-三取代的巴比妥酸盐。对巴比妥酸上的取代基的类型没有限制。该取代基可以例如是脂族或芳族取代基。就此而目，烧基、环烧基、稀丙基或芳基 取代基是优选的。该取代基还可包括杂原子。特别地，该取代基可以是硫醇取代基。相应地，1，5-二取代的硫代巴比妥酸盐或1，3，5_三取代的硫代巴比妥酸盐是优选的。根据一个优选实施方案，取代基各自具有I至10个碳原子的长度，更优选I至8个碳原子的长度，特别优选2至7个碳原子的长度。根据本发明，在位置I和位置5各有一个取代基或在位置1、3和5各有取代基的巴比妥酸盐是优选的。根据另一优选实施方案，巴比妥酸衍生物是1，5- 二取代的巴比妥酸盐或1，3，5-三取代的巴比妥酸盐。根据一个特别优选的实施方案，巴比妥酸衍生物选自1-环己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基-巴比妥酸和1，3，5-三甲基-巴比妥酸。选自重金属盐和重金属络合物的重金属化合物优选作为聚合加速剂，由此经证实特别有利的是，该重金属化合物难溶，优选甚至不溶于用于自由基聚合的单体。如果在25°C下少于I g/1，优选少于0.1 g/1，再更优选少于0.01 g/1，再更优选少于0.001 g/1，再更优选少于0.0001 g/1，最优选完全没有显著量的重金属化合物溶解在用于自由基聚合的单体中(即重金属化合物不溶于用于自由基聚合的单体)，则重金属化合物被认为难溶或不溶于用于自由基聚合的单体。根据本发明，重金属化合物应被理解为是指在20°C下的密度为至少3.5，优选至少5的金属。根据一个优选实施方案，该重金属化合物是碱性重金属化合物。碱性重金属化合物应被理解为是指当溶解或悬浮在水中时具有至少7.0，优选至少8，再更优选至少8.5的PH的重金属化合物。根据一个特别优选的实施方案，该重金属化合物是可改变它们的氧化态的金属的化合物。铜(II)、铁(II)、铁(III)、锰(II)、锰(III)、钴(II)和钴(III)化合物根据本发明在这方面中优选，其中铜(II)化合物特别优选。如果它们是难溶或不溶于用于自由基聚合的单体的重金属化合物，本发明的重金属化合物优选能在巴比妥酸衍生物存在下转化成可溶于用于自由基聚合的单体的形式。根据本发明，重金属化合物是重金属盐或重金属络合物。重金属盐优选是重金属的齒化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸(carbonicacid)盐。铜(II)、铁(II)、铁(III)、锰(II)、锰(III)、钴(II)和钴(III)盐是优选的重金属盐。此外，卤化物盐可被考虑为重金属化合物。该卤化物盐优选选自重金属氯化物和溴化物。根据一个具体实施方案，该卤化物盐是选自氯化锰(II)、氯化铁(II)、氯化铁(III)、氯化钴(II)和氯化钴(III)的化合物。根据一个特别优选的实施方案，该重金属盐选自氢氧化铜(II)、碱性碳酸铜(II)或其中至少两种的混合物，特别是氢氧化铜(II)和碱性碳酸铜(II)的混合物。本发明的糊剂可含有占本发明的糊剂总重量的最多5重量％的(总)量的聚合引发齐U、聚合加速剂或聚合引发剂和聚合加速剂。 本发明的糊剂可含有除上文规定的组分外的其它组分。根据本发明的糊剂的一个优选实施方案，所述糊剂可含有至少一种射线不透剂。该射线不透剂可以是此领域中常见的射线不透剂。合适的射线不透剂可溶或不溶于用于自由基聚合的单体。该射线不透剂优选选自金属氧化物(例如氧化锆)、硫酸钡、毒理学可接受的重金属颗粒(例如钽)、铁氧体、磁铁矿(如果适用，也包括超磁(supramagnetic)磁铁矿)和生物相容的钙盐。所述射线不透剂优选具有10纳米至500微米的平均粒径。此外，可考虑的射线不透剂还包括3，5-双(乙酰氨基)_2，4，6-三碘苯甲酸的酯、钆化合物，如涉及
1,4, 7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)的酯的钆螯合物。
根据另一优选实施方案，本发明的糊剂可含有至少一种着色剂。该着色剂可以是此领域中的常见着色剂，优选可以是食品着色剂。此外，该着色剂可溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体。根据一个特别优选的实施方案，该着色剂选自ElOl、E104、E132、E141 (叶绿素)、E142、核黄素和丽丝胺绿。根据本发明，术语着色剂还应包括色漆(colourvarnishes)，例如，色漆绿——E104和E132的混合物的铝盐。根据另一优选实施方案，本发明的糊剂可含有至少一种药剂。所述至少一种药剂可以以溶解或悬浮形式存在于本发明的糊剂中。药剂可优选选自抗生素、消炎药、类固醇、激素、生长因子、双膦酸盐、细胞抑制剂和基因载体。根据一个特别优选的实施方案，所述至少一种药剂是抗生素。所述至少一种抗生素优选选自氨基糖苷类抗生素、糖肽抗生素、林可胺类抗生素、促旋酶抑制剂、碳青霉烯、环脂肽、双甘氨肽、噁唑烷酮和多肽抗生素。根据一个特别优选的实施方案，所述至少一种抗生素是选自庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、万古霉素、替考拉宁、达贝万星(dalbavancin)、林克胺(Iincosamine )、克林霉素、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、多尼培南、美罗培南、替加环素、利奈唑利(linezolide)、依哌唑胺(eperezolide)、雷莫拉宁、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑和粘菌素及其盐和酯的成员。相应地，所述至少一种抗生素可选自硫酸庆大霉素、盐酸庆大霉素、硫酸阿米卡星、盐酸阿米卡星、硫酸妥布霉素、盐酸妥布霉素、盐酸克林霉素、盐酸林克胺(Iincosaminehydrochloride)和莫西沙星。所述至少一种消炎药优选选自非留类消炎药和糖皮质激素。根据一个特别优选的实施方案，所述至少一种消炎药选自乙酰水杨酸、布洛芬、双氯芬酸、酪洛芬、地塞米松、强的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松和氟替卡松。所述至少一种激素优选选自5-羟色胺、生长激素、睾酮和雌激素。所述至少一种生长因子优选选自成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、血小板衍生生长因子(TOGF)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)、骨形态发生蛋白(BMP)、白介素-1B、白介素8和神经生长因子。所述至少一种细胞抑制剂优选选自烷基化剂、钼类似物、插入剂、有丝分裂抑制剂、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和抗代谢物。所述至少一种双膦酸盐优选选自唑来磷酸和阿伦唑奈(aledronate)。根据另一优选实施方案，本发明的糊剂可含有至少一种生物相容的弹性体。该生物相容的弹性体优选是微粒。该生物相容的弹性体优选可溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体。使用丁二烯作为生物相容的弹性体经证实特别合适。根据另一优选实施方案，本发明的糊剂可含有至少一种带有吸附基团的单体。酰胺基可以例如是吸附基团。相应地，带有吸附基团的单体可以例如是甲基丙烯酸酰胺。使用至少一种带有吸附基团的单体能以定向方式影响骨水泥与关节内假体的粘合。根据另一优选实施方案，本发明的糊剂可含有至少一种稳定剂。该稳定剂适合防止糊剂中所含的用于自由基聚合的单体的自发聚合。此外，该稳定剂不应与本发明的糊剂中所含的其它组分发生干扰相互作用。所述类型的稳定剂是根据现有技术已知的。根据一个优选实施方案，该稳定剂是2，6- 二-叔丁基-4-甲基酌 和/或2，6- 二-叔丁基-酌'。包含糊剂A和糊剂B的试剂盒也有助于提供实现上述目的的解决方案，
由此
(a)糊剂A含有
(al)至少一种用于自由基聚合的单体；
(a2)至少一种可溶于(al)的聚合物；和 (a3)至少一种聚合引发剂；
(b)糊剂B含有
(bl)至少一种用于自由基聚合的单体；
(b2)至少一种可溶于(bl)的聚合物；和 (b3)至少一种聚合加速剂；
和由此糊剂A和B至少之一分别含有至少一种分别难溶或不溶于(al)或(bl)的填充剂作为组分(a4)或(b4)，由此该填充剂是可通过，优选通过甲基丙烯酸酯的聚合制成的微粒交联聚甲基丙烯酸酯，由此
i)占聚合中所用的甲基丙烯酸酯总重量的至少15重量％的用于聚合的甲基丙烯酸酯是多官能甲基丙烯酸酯，和
ii)占填充剂总重量的至少90重量％的填充剂颗粒具有不大于74微米的粒度。根据本发明，试剂盒应被理解为是由至少两个部分构成的系统。尽管在下文中提到两个部分(即糊剂A和糊剂B)，但该试剂盒也可按需要含有多于两个部分，例如三个、四个、五个或多于五个部分。各部分优选彼此分开包装以使一个试剂盒部分的成分不接触另一试剂盒部分的成分。相应地，可以例如将各试剂盒部分彼此分开包装并将它们一起储存在储器中。上文就本发明的糊剂描述的作为优选的用于自由基聚合的单体、作为可溶于所述单体的聚合物、作为聚合引发剂、作为聚合加速剂和作为微粒交联聚甲基丙烯酸酯的组分优选作为用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)、作为可溶于所述单体(al)和/或(bl)的聚合物、作为聚合引发剂(a3)、作为聚合加速剂(b3)和作为微粒交联聚甲基丙烯酸酯(a4)和 / 或(b4)。糊剂A和糊剂B含有15至85重量％，更优选20至70重量％，再更优选25至60重量％，特别优选25至50重量％的量的所述至少一种用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)，各自相对于糊剂A和/或糊剂B的总重量。糊剂A优选含有0.1至10重量％，更优选0.5至8重量％，再更优选I至5重量％的量的聚合引发剂(a3)，各自相对于糊剂A的总重量。糊剂B优选含有0.0005至0.5重量％，更优选0.001至0.05重量％，特别优选
0.001至0.01重量％的量的聚合加速剂(b3)，各自相对于糊剂B的总重量。如果本发明的试剂盒的糊剂之一含有难溶或不溶的填充剂且另一糊剂完全不含难溶或不溶的填充剂或与另一糊剂中存在的量相比含有可忽略不计的量的难溶或不溶的填充剂，该试剂盒被称作“不对称”。相反，所谓的“对称”试剂盒具有大致相当的量的存在于这两种糊剂中的难溶或不溶的填充剂。此外，糊剂B可含有DE 10 2010 024 653 Al中描述的类型的至少一种碱金属或碱土金属卤化物(b5)作为引发剂体系的另一组分，由此所述碱金属或碱土金属卤化物(b5)可溶于用于自由基聚合的单体(bl)是经证实有利的。原则·上，F_、C1_和Br—可被考虑为卤素阴离子，其中Cl_特别优选。特别优选的碱金属或碱土金属卤化物包括氯化钾、氯化钠、氯化钙和氯化镁，其中氯化锂最优选作为碱金属氯化物(b5)。此外，在本文中糊剂B还优选含有0.001至7.5重量％，更优选0.01至5重量％，再更优选0.1至2.5重量％,最优选0.5至1.5重量％的量的所述至少一种碱金属或碱土金属卤化物(b5)，各自相对于糊剂B的总重量。此外，糊剂A和/或B可含有除上述组分外的其它添加剂，如射线不透剂、着色剂、药剂、生物相容的弹性体、具有附着基团的单体或稳定剂，由此上文就本发明的糊剂描述的作为优选的射线不透剂、着色剂、药剂、生物相容的弹性体、具有附着基团的单体或稳定剂的组分在此也优选。根据本发明的试剂盒的第一特定细化方案，该试剂盒是“不对称”试剂盒。在这方面优选的是，糊剂A含有20至70重量％，特别优选25至60重量％，再更优选30至55重量％，最优选34至47重量％ (各自相对于糊剂A的总重量)的不溶于(al)的填充剂(a4)，糊剂B含有小于5重量％，特别优选小于I重量％，再更优选小于0.1重量％，再更优选小于
0.01重量％ (各自相对于糊剂B的总重量)的不溶于(bl)的填充剂(b4)，由此糊剂B最优选完全不含不溶于(bl)的填充剂(b4)。此外，在本发明的试剂盒的所述第一特定细化方案中，优选地，糊剂A含有I至25重量％，特别优选2至20重量％，再更优选2至18重量％，最优选3至16重量％的量的可溶于(al)的聚合物(a2)，各自相对于糊剂A的总重量，糊剂B含有25至85重量％，特别优选35至85重量％，再更优选40至80重量％，最优选50至75重量％的量的可溶于(bl)的聚合物(b2)，各自相对于糊剂B的总重量。此外，在本发明的试剂盒的所述第一特定细化方案中优选的是，不溶于(bl)的填充剂(b4)与所述至少一种可溶于(bl)的聚合物(b2)的重量比不大于0.2，更优选不大于
0.15，再更优选不大于0.1，再更优选不大于0.05，特别优选不大于0.02，再更特别优选等于O。根据本发明的试剂盒的第二特定细化方案，该试剂盒是“对称”试剂盒。在这方面优选的是，糊剂A含有15至85重量％，特别优选15至80重量％，再更优选20至75重量％(各自相对于糊剂A的总重量)的不溶于(al)的填充剂(a4)，糊剂B含有15至85重量％，特别优选15至80重量％，再更优选20至75重量％ (各自相对于糊剂B的总重量)的不溶于(bl)的填充剂(b4)。此外，在本发明的试剂盒的所述第二特定细化方案中，优选地，糊剂A含有5至50重量％，特别优选10至40重量％，再更优选20至30重量％的量的可溶于(al)的聚合物(a2)，各自相对于糊剂A的总重量，和/或糊剂B含有5至50重量％，特别优选10至40重量％，再更优选20至30重量％的量的可溶于(bl)的聚合物(b2)，各自相对于糊剂B的总重量。根据本发明，含有至少糊剂A和B的本发明的糊剂和/或试剂盒的用途是制造骨水泥。关于试剂盒，将所述至少两种糊剂A和B互相混合，此时获得另一糊剂,糊剂C。混合比优选为0.5至1.5重量份糊剂A和0.5至1.5重量份糊剂B。根据一个特别优选的实施方案，糊剂A的比例为30至70重量％，糊剂B的比例为30至70重量％，各自分别相对于糊剂A和B的总重量。混合过程可以用常用混合装置，例如静态混合机或动态混合机进行。在混合试剂盒的糊剂后最终获得的糊剂C依据ISO 5833标准不粘手并可以无延迟地加工。 由糊剂C通过固化生成的骨水泥在混合试剂盒中所含的糊剂后大约6至8分钟达到高强度。根据一个优选实施方案，糊剂C和/或本发明的试剂盒可用于机械固定关节内假体、用于覆盖颅骨缺损、用于填充骨腔、用于股骨移植术、用于椎体成形术、用于椎体后凸成形术、用于制造隔离物和用于制造局部抗生素疗法的载体材料。就此而言，术语〃隔离物〃应被理解为是指在败血症翻修手术(^ptic revisionsurgeries)中的二期假体置换范围内临时使用的移植物。局部抗生素疗法的载体材料可作为球体或类球体或豆形体提供。此外，也可以制造含有由本发明的糊剂和/或本发明的试剂盒制成的骨水泥的杆形或盘形载体材料。此外，该载体材料也可以以珠状方式缝合到可吸收或不可吸收的缝合材料上。上述骨水泥的根据本发明的用途是文献中已知的并已在许多场合做出描述。难溶或不溶于用于自由基聚合的单体的填充剂作为含有所述用于自由基聚合的单体作为可聚合组分并可通过聚合固化的组合物中，优选可通过聚合固化的骨水泥浆中的组分的用途有助于实现上述目的，由此该填充剂是可通过，优选通过甲基丙烯酸酯的聚合制成的微粒交联聚甲基丙烯酸酯，由此
i)占聚合中所用的甲基丙烯酸酯总重量的至少15重量％的用于聚合的甲基丙烯酸酯是多官能甲基丙烯酸酯，和
ii)占填充剂总重量的至少90重量％的填充剂颗粒具有不大于74微米的粒度。上文就本发明的糊剂描述的作为优选的用于自由基聚合的单体和微粒交联聚甲基丙烯酸酯的组分在这一方面中也优选作为用于自由基聚合的单体和作为微粒交联聚甲基丙烯酸酯。通过下文描述的实施例例示本发明，但不限制本发明的范围。示例性实施方案实施例(根据本发明的范围)
根据DE 10 2010 024 653 Al的实施例1制造糊剂A和B。但是，使用由80重量％甲基丙烯酸甲酯和20重量％ 二甲基丙烯酸乙二醇酯的混合物通过使用热分解自由基引发剂的悬浮聚合制成的填充剂作为糊剂A和B中的不溶性聚甲基丙烯酸甲酯。该填充剂的粒度小于63微米。糊剂A和B在室温下储存整夜，然后以1:1的重量比互相混合。这立即产生不粘手的糊剂并在几分钟后固化。参比例(不根据本发明的范围)
除了使用交联程度较低的聚甲基丙烯酸甲酯作为微粒填充剂外，制备具有与前一实施例中相同的组成的糊剂A和B。由5重量％ 二甲基丙烯酸乙二醇酯和95重量％甲基丙烯酸甲酯的混合物合成交联聚合物，并由10重量％ 二甲基丙烯酸乙二醇酯和90重量％甲基丙烯酸甲酯的混合物合成第二聚合物。用所述微粒聚合物制成的糊剂在室温下储存整夜后极粘，皮革状并且不可能混合它们·形成不粘手的水泥料团。
权利要求
1.含有至少一种用于自由基聚合的聚合物、至少一种可溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的聚合物和至少一种难溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的填充剂的糊剂，由此所述填充剂是通过甲基丙烯酸酯的聚合制成的微粒交联聚甲基丙烯酸酯，由此 i)占所述聚合中所用的甲基丙烯酸酯总重量的至少15重量％的用于聚合的甲基丙烯酸酯是多官能甲基丙烯酸酯，和 ii)占所述填充剂总重量的至少90重量％的填充剂颗粒具有不大于74微米的粒度。
2.根据权利要求1的糊剂，由此占所述聚合中所用的甲基丙烯酸酯总重量的至少20重量％的用于聚合的甲基丙烯酸酯是多官能甲基丙烯酸酯。
3.根据权利要求1的糊剂，由此所述糊剂含有两种不同的具有特征i)和ii)的微粒交联聚甲基丙烯酸酯Pl和P2，由此 -可通过90至100重量％多官能甲基丙烯酸酯和0至10重量％单官能甲基丙烯酸酯的聚合获得Pl，各自相对于所述聚合中所用的甲基丙烯酸酯总重量，和 -可通过20至40重量％多官能甲基丙烯酸酯和60至80重量％单官能甲基丙烯酸酯的聚合获得P2，各自相对于所述聚合中所用的甲基丙烯酸酯总重量。
4.根据前述权利要求任一项的糊剂，由此所述多官能甲基丙烯酸酯选自二甲基丙烯酸乙二醇酯、丁 -1，4- 二醇-二甲基丙烯酸酯、己-1，6- 二醇-二甲基丙烯酸酯、十二烷-1，12-二醇-二甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸二乙二醇酯、三甲基丙烯酸丙二醇酯、甘油-1，2，3-三甲基丙烯酸酯 和季戊四醇四甲基丙烯酸酯。
5.根据前述权利要求任一项的糊剂，由此所述用于自由基聚合的单体是甲基丙烯酸酯。
6.根据前述权利要求任一项的糊剂，由此所述糊剂还含有至少一种聚合引发剂、至少一种聚合加速剂或至少一种聚合引发剂和一种聚合加速剂。
7.根据前述权利要求任一项的糊剂，由此所述可溶聚合物选自聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚_(甲基甲基丙烯酸丙酯)、聚(甲基丙烯酸异丙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)和至少两种所述聚合物的混合物。
8.根据前述权利要求任一项的糊剂，由此所述糊剂含有占糊剂总重量的15至85重量％的难溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的填充剂。
9.包含糊剂A和糊剂B的试剂盒， 由此 (a)糊剂A含有 (al)至少一种用于自由基聚合的单体； (a2)至少一种可溶于(al)的聚合物；和 (a3)至少一种聚合引发剂； (b)糊剂B含有 (bl)至少一种用于自由基聚合的单体； (b2)至少一种可溶于(bl)的聚合物；和 (b3)至少一种聚合加速剂；由此糊剂A和B至少之一分别含有至少一种如权利要求1至5任一项中所述的分别难溶或不溶于(al)和/或(bl)的填充剂作为组分(a4)或(b4)。
10.根据权利要求9的试剂盒，由此用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)是甲基丙烯酸酯。
11.根据权利要求9或10的试剂盒，由此所述聚合引发剂(a3)是巴比妥酸衍生物。
12.根据权利要求11的试剂盒，由此巴比妥酸衍生物(a3)选自1-单取代的巴比妥酸盐、5-单取代的巴比妥酸盐、1，5- 二取代的巴比妥酸盐和1，3，5-三取代的巴比妥酸盐。
13.根据权利要求9至15任一项的试剂盒，由此糊剂A含有占糊剂A的总重量的0.1至10重量％的量的所述至少一种聚合引发剂(a3)。
14.根据权利要求9至13任一项的试剂盒，由此聚合加速剂(b3)是至少一种选自重金属盐和重金属络合物的重金属化合物。
15.根据权利要求14的试剂盒，由此所述重金属化合物选自氢氧化铜(II)、碱性碳酸铜(II)和其中至少两种的混合物。
16.根据权利要求9至15任一项的试剂盒，由此糊剂B含有占糊剂B的总重量的0.0005至0.5重量％的量的聚合加速剂(b3)。
17.根据权利要求9至16任 一项的试剂盒，由此糊剂A和糊剂B分别含有15至85重量％的量的所述至少一种用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)，各自相对于糊剂A和/或糊剂B的总重量。
18.根据权利要求9至17任一项的试剂盒，由此分别可溶于(al)和/或(bl)的聚合物(a3)和/或(b3)选自聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚_(甲基甲基丙烯酸丙酯)、聚(甲基丙烯酸异丙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)和至少两种所述聚合物的混合物。
19.根据权利要求9至18任一项的试剂盒，由此糊剂A含有占糊剂A的总重量的15至85重量％的如权利要求1至5中所述的填充剂(a4)，糊剂B含有占糊剂B的总重量的小于5重量％的如权利要求1至5中所述的填充剂(b4)。
20.根据权利要求19的试剂盒，由此糊剂A含有占糊剂A的总重量的I至25重量％的量的可溶于(al)的聚合物(a2)，糊剂B含有占糊剂B的总重量的25至85重量％的量的可溶于(bl)的聚合物(b2)。
21.根据权利要求9至18任一项的试剂盒，由此糊剂A含有占糊剂A的总重量的15至85重量％的如权利要求1至5中所述的填充剂(a4)，糊剂B含有占糊剂B的总重量的15至85重量％的如权利要求1至5中所述的填充剂(b4)。
22.根据权利要求21的试剂盒，由此糊剂A含有占糊剂A的总重量的5至50重量％的量的可溶于(al)的聚合物(a2)，和/或糊剂B含有占糊剂B的总重量的5至50重量％的量的可溶于(bl)的聚合物(b5)。
23.难溶或不溶于用于自由基聚合的单体的添加剂作为含有所述用于自由基聚合的单体作为可聚合组分并可通过聚合固化的组合物中的组分的用途，由此所述填充剂是可通过甲基丙烯酸酯的聚合制成的微粒交联聚甲基丙烯酸酯，由此 i)占所述聚合中所用的甲基丙烯酸酯总重量的至少15重量％的用于聚合的甲基丙烯酸酯是多官能甲基丙烯酸酯，和ii)占所述填充剂总重量的至少90重量％的填充剂颗粒具有不大于74微米的粒度。
24.如权利要求1至8任一项中所述的糊剂或由如权利要求9至22中所述的试剂盒制成的糊剂用于机械固定关节内假体、用于覆盖颅骨缺损、用于填充骨腔、用于股骨移植术、用于椎体成形术、用于椎体后凸成形术、用于制造隔离物和用于制造局部抗生素疗法的载体材料的用途。
全文摘要
本发明涉及含有至少一种用于自由基聚合的聚合物、至少一种可溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的聚合物和至少一种难溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的填充剂的糊剂，由此该填充剂是可通过甲基丙烯酸酯的聚合制成的微粒交联聚甲基丙烯酸酯，由此i)占聚合中所用的甲基丙烯酸酯总重量的至少15重量%的用于聚合的甲基丙烯酸酯是多官能甲基丙烯酸酯，和ii)占填充剂总重量的至少90重量%的填充剂颗粒具有不大于74微米的粒度。本发明还涉及试剂盒、难溶或不溶于用于自由基聚合的单体的填充剂的用途、和糊剂或由本发明的试剂盒制成的糊剂用于机械固定关节内假体、用于覆盖颅骨缺损、用于填充骨腔、用于股骨移植术、用于椎体成形术、用于椎体后凸成形术、用于制造隔离物或用于制造局部抗生素疗法的载体材料的用途。
文档编号A61L24/06GK103223188SQ20131003553
公开日2013年7月31日 申请日期2013年1月30日 优先权日2012年1月30日
发明者S.福格特 申请人:赫罗伊斯医疗有限责任公司