专利名称：一种依降钙素组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种依降钙素药物组合物及其制备方法。
背景技术：
降钙素是一类具有药理活性的肽类，其来源有天然的也有人工合成的，这些肽含有大约32个氨基酸，能够调节血清钙水平。现在，各种降钙素在市场上均有销售，包括自然的人、鲑和鳗类降钙素以及人工合成的鳗类降钙素衍生物-依降钙素。降钙素的作用主要是通过对骨骼、肾脏和胃肠道的调节使血钙降低。降钙素能抑制破骨细胞活性，刺激成骨细胞形成及其活性，减少骨的吸收，防止骨钙丢失，同时可降低正常动物和高钙血症动物血清钙，对实验性骨质疏松有改善骨强度，骨皮质厚度，骨钙质含量，骨密度等作用。依降钙素是一种合成的鳗鱼降钙素衍生物，对pH依赖性较大，在碱性条件下易降解。目前市场上销售的依降钙素注射液主要存在以下两方面问题:依降钙素注射液稳定性差，在有效期内随着放置时间增加，注射液中的活性成分含量明显降低，正常给药时人体无法达到有效的血药浓度，严重影响药效的发挥；并且依降钙素注射液成品在放置过程中还存在着PH值逐渐升高的问题，严重影响依降钙素注射液的稳定性。针对此问题，有的通过对安瓿进行脱碱预处理 ，有的通过添加稳定剂比如甘氨酸来解决，但此种解决方式存在如下缺陷:
(1)对安瓿进行脱碱预处理，增加了前处理的工艺，提高了工业成本；
(2)添加稳定剂不仅可能存在安全性方面的隐患，而且使处方复杂化并提高了成本。本发明针对上述缺陷，通过研究依降钙素注射液的组成、组分配比和制备方法，提供了一种特定比例的依降钙素药物组合物，该药物组合物不仅处方和工艺简单，降低成本并适合工业化生产，而且能在有效期内保持pH值和活性成分含量均很稳定。
发明内容
本发明提供了一种依降钙素药物组合物。本发明提供的依降钙素药物组合物包括依降钙素、枸橼酸钠、枸橼酸和氯化钠，其中依降钙素(国际单位IU)与枸橼酸钠(mg)的比为1: 0.01 0.5，即I单位依降钙素对应的枸橼酸钠的量为0.01 0.5mg，优选依降钙素(国际单位IU)与枸橼酸钠(mg)的比为1:0.01 0.1，即I单位依降钙素对应的枸橼酸钠的量为0.01 0.1mgoU- unit,单位。IU-1nternational unit,国际单位。这里所说单位是指生物效价单位，IU(国际单位)与U(单位)之间是没有互相换算的。只有IU与重量之间的换算或U与重量之间的换算。一个“单位”或一个“国际单位”可以有其相应的重量。单位与重量的换算在不同的药物是各不相同的，有些药物如维生素、激素、抗生素、抗毒素类生物制品等，它们的化学成分不恒定或至今还不能用理化方法检定其质量规格，往往采用生物实验方法并与标准品加以比较来检定其效价。通过这种生物检定，具有一定生物效能的最小效价单元就叫“单位”(U);经由国际协商规定出的标准单位，称为“国际单位”(IU)。[计量单位U和IU之间的关系，湖北畜牧兽医，2008，3:8]
依降钙素生物效价单位采用高效液相色谱法测定。以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1%三氟乙酸的水溶液为流动相A，0.07%三氟乙酸乙腈溶液为流动相B，进行梯度洗脱。本发明还提供了一种依降钙素药物组合物的制备方法。本发明提供的依降钙素药物组合物的制备方法为:将枸橼酸钠用0.9%氯化钠注射液溶解得枸橼酸钠溶液，将枸橼酸用注射水溶解得枸橼酸溶液，用枸橼酸溶液调节枸橼酸钠溶液pH至5.0 6.5，用0.9%氯化钠注射液定容，加入依降钙素，过滤，灌装，轧盖即得。本发明提供的依降钙素药物组合物的制备方法为:将枸橼酸钠用0.9%氯化钠注射液溶解得枸橼酸钠溶液，将枸橼酸用注射水溶解得枸橼酸溶液，用枸橼酸溶液调节枸橼酸钠溶液pH至5.2 6.3，用0.9%氯化钠注射液定容，加入依降钙素，过滤，灌装，轧盖即得。本发明提供的依降钙素药物组合物的制备方法为:将枸橼酸钠用0.9%氯化钠注射液溶解得枸橼酸钠溶液，将枸橼酸用注射水溶解得0.lmg/ml枸橼酸溶液，用枸橼酸溶液调节枸橼酸钠溶液pH至5.5 6.0，用0.9%氯化钠注射液定容，加入依降钙素，过滤，灌装，轧盖即得，制备得到的依降钙素药物组合物中每Iml含10单位依降钙素，即Iml依降钙素药物组合物:10单位依降钙素。Iml:10单位，指在Iml溶液中含有10个单位药物，有些药品不是按克或者毫克计算的，而是按照国际单位计算，英文用IU表示。本发明提供的依降钙素药物组合物以注射剂形式进行给药。
通常，枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液的配制过程为:枸橼酸钠用水溶解，枸橼酸用水溶解，后用枸橼酸溶液调节枸橼酸钠溶液PH值至适当的数值范围。本发明将枸橼酸钠用0.9%氯化钠注射液溶解，通过引入氯化钠这种无毒性的强电解质无机盐，调节离子强度，防止依降钙素因低渗透压导致的溶血，大大提高了用药的安全性。本发明提供的依降钙素药物组合物，不仅处方和工艺简单，降低成本并适合工业化生产，而且能在有效期内保持PH值稳定和活性成分含量的稳定。
具体实施例方式实施例1
将0.0lg枸橼酸钠溶解在20ml0.9%氯化钠注射液中，用0.lmg/ml枸橼酸调枸橼酸钠溶液pH为5.0，用0.9%氯化钠注射液定容至100ml，加入1000单位的依降钙素，过滤，灌装，轧盖。实施例2
将0.5g枸橼酸钠溶解在50ml0.9%氯化钠注射液中，用0.lmg/ml枸橼酸调枸橼酸钠溶液pH为6.0，用0.9%氯化钠注射液定容至1000ml，加入10000单位的依降钙素，过滤，灌装，轧盖。实施例3
将Ig枸橼酸钠溶解在50ml0.9%氯化钠注射液中，用0.lmg/ml枸橼酸调枸橼酸钠溶液pH为5.5，用0.9%氯化钠注射液定容至1000ml，加入10000单位的依降钙素，过滤，灌装，轧
至JHL ο
实施例4
将2g枸橼酸钠溶解在60ml0.9%氯化钠注射液中，用0.lmg/ml枸橼酸调枸橼酸钠溶液pH为5.2，用0.9%氯化钠注射液定容至1000ml，加入10000单位的依降钙素，过滤，灌装，轧盖。实施例5
将3g枸橼酸钠溶解在60ml0.9%氯化钠注射液中，用0.lmg/ml枸橼酸调枸橼酸钠溶液pH为6.3，用0.9%氯化钠注射液定容至1000ml，加入10000单位的依降钙素，过滤，灌装，轧盖。实施例6
将5g枸橼酸钠溶解在80ml0.9%氯化钠注射液中，用0.lmg/ml枸橼酸调枸橼酸钠溶液pH为6.5，用0.9%氯化钠注射液定容至1000ml，加入10000单位的依降钙素，过滤，灌装，轧盖。试验例I依降钙素药物组合物pH值和活性成分含量稳定性试验
按照本发明实施例2制得3批成品置于25°C，相对湿度为60%环境下保存24个月，考察依降钙素药物组合物的PH值和活性成分含量，结果如表1:
表I依降钙素药物组合物PH值和活性成分含量
权利要求
1.一种依降钙素药物组合物，其特征在于包括依降钙素、枸橼酸钠、枸橼酸和氯化钠，其中依降钙素(国际单位IU)与枸橼酸钠(mg)的比为1: 0.0l 0.5。
2.根据权利要求1所述的依降钙素药物组合物，其特征在于依降钙素(国际单位IU)与枸橼酸钠(mg)的比为1: 0.01 0.1。
3.一种依降钙素药物组合物的制备方法，其特征在于将枸橼酸钠用0.9%氯化钠注射液溶解得枸橼酸钠溶液，将枸橼酸用注射水溶解得枸橼酸溶液，用枸橼酸溶液调节枸橼酸钠溶液pH至5.0 6.5，用0.9%氯化钠注射液定容，加入依降钙素，过滤，灌装，轧盖即得。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于将枸橼酸钠用0.9%氯化钠注射液溶解得枸橼酸钠溶液，将枸橼酸用注射水溶解得枸橼酸溶液，用枸橼酸溶液调节枸橼酸钠溶液pH至5.2 6.3，用0.9%氯化钠注射液定容，加入依降钙素，过滤，灌装，轧盖即得。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于将枸橼酸钠用0.9%氯化钠注射液溶解得枸橼酸钠溶液，将枸橼酸用注射水溶解得0.lmg/ml枸橼酸溶液，用枸橼酸溶液调节枸橼酸钠溶液pH至5.5 6.0，用0.9%氯化钠注射液定容，加入依降钙素，过滤，灌装，轧盖即得，制备得到的依降钙素药 物组合物中每Iml含10单位依降钙素。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种依降钙素药物组合物及其制备方法，该依降钙素注射液包括依降钙素、枸橼酸钠、枸橼酸和氯化钠，通过将枸橼酸钠用0.9%氯化钠注射液溶解得枸橼酸钠溶液，将枸橼酸用注射水溶解得枸橼酸溶液，用枸橼酸溶液调节枸橼酸钠溶液pH至5.0～6.5，用0.9%氯化钠注射液定容，加入依降钙素，过滤，灌装，轧盖即得。该依降钙素注射液，不仅处方和工艺简单，降低成本并适合工业化生产，而且能在有效期内保持pH值稳定和活性成分含量的稳定。
文档编号A61K38/23GK103110933SQ20131005150
公开日2013年5月22日 申请日期2013年2月17日 优先权日2013年2月17日
发明者张婷婷, 李菊, 衣瑞玲, 陈娟, 宋涛 申请人:山东绿叶制药有限公司