专利名称：一种治疗肝炎的药物组合物、制备方法及新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种治疗肝炎的药物组合物、制备方法及其新用途。
背景技术：
肝炎包括急慢性肝炎、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎，是一种常见和多发病，尤其是乙型肝炎病毒引起的肝病，严重危害人们的身体健康，发病后，如不及时治疗，极易发展成肝硬化甚至转化为肝癌。肝病、特别是乙型肝炎是世界上最常见的传染病之一，据有关资料报道，每年由于肝病造成近100万人死亡，我国是肝病高发国家，目前约有3，000万的慢性乙型肝炎患者以及1.2亿乙肝病毒携带者，分别占全国总人口的10%以上。近年来病毒性肝炎、肝纤维化、脂肪肝、酒精性肝病变、药物性肝损害及肝癌等肝病越来越成为威胁国人健康的主要疾病。肝炎病毒进入人体造成肝损伤是一个慢性变态反应性损害过程，致使肝肿大，导致肝细胞炎症。由于肝细胞炎症的渗出物，肝细胞外基质增多，使得肝细胞膜表面大量增生，包裹肝细胞表面，细胞壁增厚，“通透性”下降，代谢障碍，肝细胞进一步肿大，使细胞与细胞之间的血流挤压，形成干燥缺血性瘀滞，肝细胞坏死和纤维化，坏死细胞与纤维增生相交替，形成恶性循环，致使肝血流梗阻，门脉系病变(即门静脉压增高，腹水脾大或出血等)。肝炎病症直接影响人们的生活、家庭和社会、人与人之间的和谐相处。而传统的西药又无法治愈，并且复发率、反弹率高，即使用药也只能抑制病毒，不能消除病毒，停药后马上反弹，肝炎复发。在临床上，西医治疗肝炎的药物主要为α干扰素和拉米夫定。临床研究显示α干扰素对在治疗后能产生 持续病毒学应答的丙型肝炎患者来说可以减轻其肝纤维化的程度，但是一部分人对干扰素不敏感，并且应用后复发率高，副作用大，价格昂贵。干扰素和利巴韦林联合应用能清除半数以上丙型肝炎病毒，抗病毒治疗也能改善肝纤维化进程，并可能逆转肝硬化。α干扰素治疗乙型肝炎也能改善肝纤维化，肝纤维化的指标明显下降。拉米夫定能有效抑制HBV DNA的复制，并有部分患者HBeAg/anti HBe的血清转换。治疗2年后肝纤维化有不同程度的减轻，或延缓肝纤维化的进程，但是拉米夫定主要的局限性是变异，I年和5年的发生率分别为15 32%和67 69%。在变异以后，产生抗药性等缺陷，组织学改变可能会加重。近年来，中医药治疗肝炎病症的研究取得了较大成就，也显示出较为明显的优势。结合临床表现可将其归属“胁痛”、“黄疽”、“鼓胀”等病范畴，另外亦可参考“庙积”、“癖血”、“积聚”等病证。传统中医理论认为，肝病的形成与“正气不足”亦密切相关。初期肝络阻塞，气滞血瘀，继则肝病传脾，脾气虚弱，一方面气血生化无源，正气不足，邪气易踞，加重血瘀；另一方面，气为血帅、气虚则鼓动无力，血行滞涩而瘀血内生。在治疗上，以活血化瘀为主、益气养阴为辅，并结合辨证论治的治疗原则，活血化瘀、扶正固本为中医药治疗肝炎的基本治法。虽然用于治疗和预防肝炎的中药研究和应用广泛，但是目前治疗肝炎病症的中药作用疗效不显著，作用单一，针对性较差，治疗周期长，复发率高，不能标本兼治。
发明内容
本发明目的在于提供一种治疗肝炎的药物组合物。本发明另一目的在于提供一种治疗肝炎的药物组合物的制备方法。本发明另一目的在于提供一种治疗肝炎的药物组合物的新用途。本发明是通过如下技术方案实现的:本发明药物组合物的原料药组成为:昆布提取物1.5-4.5重量份麒麟菜提取物0.5 — 1.5重量份莱菔子25 - 75重量份旋复花15 — 45重量份。本发明药物组合物的原料药组成优选为:昆布提取 物3重量份麒麟菜提取物I重量份莱菔子50重量份旋复花30重量份。本发明药物组合物的原料药组成优选为:昆布提取物1.7重量份麒麟菜提取物1.3重量份莱菔子70重量份旋复花17重量份。本发明药物组合物的原料药组成优选为: 昆布提取物4.3重量份麒麟菜提取物0.7重量份莱菔子30重量份旋复花17重量份。本发明药物组合物按照常规工艺加入常规辅料制成临床接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液。本发明药物组合物中昆布提取物为市售，如西安斯诺特生物技术有限公司销售；麒麟菜提取物为市售，如安徽省世茂医药有限公司销售。本发明药物组合物制备方法为:将莱菔子和旋复花加水10 - 20倍量，浸泡24 —48小时；用文火煎煮I 一 3次，每次煎煮I 一 3小时，将药液滤出，收集备用；将滤液浓缩至相对密度为1:1.25 — 1.35的稠膏，将稠膏低温烘烤5 — 15小时，得干膏粉，将干膏粉与昆布提取物和麒麟菜提取物混匀；加入药学上的常规辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂或丸剂。本发明药物组合物优选制备方法为:将莱菔子和旋复花加水15倍量，浸泡36小时；用文火煎煮2次，第一次煎煮2小时，将药液滤出待用，第二次加入10倍量水，用文火煎煮I小时，将药液滤出待用；合并二次药液过滤，收集滤液；将滤液浓缩至相对密度为1:1.25 - 1.35的稠膏，将稠膏低温烘烤10小时，得干膏粉，按干膏粉:将干膏粉与昆布提取物和麒麟菜提取物混匀；与淀粉为1:0.4的重量比加入辅料，制粒，整粒后分装于胶囊中。本发明药物组合物具有舒肝、护肝和保肝作用，对治疗急性甲肝、急性乙肝、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎等具有良好的治疗作用，效果显著，无毒副作用。下面实验例用于进一步说明本发明，但不限于本发明。实验例一:观察对象与方法一、病例选择
(一 )病原学诊断甲型:以下4项中具备任何I项者:1、急性期肝炎患者血清抗-HAVIgM阳性；2、急性期及恢复期双份血清抗-HAVIgG效价呈4倍以上增高；3、急性早期粪便抗-HAV免疫电镜检查到HAV颗粒；4、急性早期粪便中查到HAAg。乙型:以下4项中具备任何I项者:1、血清HbsAg阳性，或HbeAg阳性；
2、血清HbsAg阳性，但抗-HbcIgM阳性，或抗_HBs、或抗-HBc阳性；3、血清HBV-DNA或DNA多聚酶阳性，或HbeAg、或抗Hbe阳性；4、HBV感染指标不明显或只有抗-HBcl项指标阳性，而肝内HbcAg、HbsAg或HBV-DNA 阳性。( 二 )临床分型1、急性黄疸型肝炎:(I)急性起病。(2)具有不同程度的肝炎症状、体征及化验异常。(3)血清总胆红质(TBIL) > 17.1 μ mol/L，尿胆红素阳性。(4)能排除其他原因引起的黄疸。2、急性无黄疸型肝炎:(I)流行病学资料:密切接触史:指与已确诊为病毒性肝炎病人(特别是急性期)同吃、同住、同生活或经常接触肝炎病毒污染物(如血液、粪便)而未采取防护措施者；注射史:指半年内曾接受输血、血液制品及消毒不严格的药物注射、免疫接种、针刺治疗等。(2)症状:指近期内出现的、持续几天以上的、无其他原因解释的症状，如乏力、食欲减退、恶心、厌油腻、腹胀、溏便、肝区痛等。(3)体征:指肝肿大且动态性变化并有压痛。部份病人可有脾肿大。(4)化验:主要指ALT活力增高。凡流行病学资料、症状、体征、化验4项中3项明显阳性(应包括化验阳性)，或化验及体征，或化验及症状均明显阳性，并排除其他疾病者可确诊。凡近期内单项ALT增高，或仅有症状、体征，或仅有流行病学史及(2)、(3)两项中I项，均为可疑者。如病原学诊断为阳性，且排除其他疾病，可以确诊。3、慢性迁延性肝炎:有确诊或可疑的急性肝炎病史(有时不明确)，病程超过半年尚未痊愈，病情较轻，可有肝区痛和乏力，可有ALT升高或轻度肝功能损害，而不够诊断慢性活动性肝炎者。4、慢性活动性肝炎:(I)症状:既往有肝炎史(有时不明确)，目前有较明显的肝炎症状，如乏力、食欲
差、腹胀、溏便等。(2)体征:肝肿大，质地中等硬度以上，可黄疸、蜘蛛痣、肝病面容、肝掌或脾肿大，而排除其他原因者。(3)实验室检查:ALT活力反复或持续升高，或血浆白蛋白明显降低，或白/球蛋白比例明显异常，或丙种球蛋白明显增高，或SB长期反复增高。(4)肝外器官表现:如关节炎、肾炎、脉管炎、皮疹或干燥综合症等，其中以肾炎较多见。以上4项中有3项为阳性，或(2)、(3)两项为阳性，均可诊断为慢性活动性肝炎。(三)湿热熏蒸证中医辨证标准面目周身俱黄，呈现橘子色，烦热脘闷，纳呆呕吐，口苦而干，胁痛腹胀，倦怠无力，或皮肤瘙痒，小便黄赤，大便秘结或溏，舌苔黄腻，脉弦滑数。(四)肝功能损害诊断标准:符合以下其中之一项者1、谷丙转氨酶(ALT) > 40u(Reitman 法)。2、血清总胆红质(TBIL) > 17.1 μ mol/L。3、直接胆红质(DBIL) > 3.42 μ mol/L。二、纳入病例标·准1、纳入标准:符合以下标准者可纳入观察对象:(I)实验室检查表现肝功能有损害,谷丙转氨酶(ALT) > 40u (Reitman法)。(2)西医诊断急、慢性乙型肝炎诊断标准。(3)中医诊断符合湿热熏蒸证。2、排除标准:(I)经检查证实由药物中毒、乙醇中毒或恶性肿瘤所引起的肝功能损害者。(2)年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。(3)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。(4)不符合纳入标准，末按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。三、临床观察治疗组I选本发明胶囊剂(按照实施例1方法制备)治疗急性甲肝、急性乙肝、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎患者共计200例，其中男性100例，女性100例。急性甲肝50例、急性乙肝50例、慢性迁延性肝炎50例和慢性活动性肝炎50例。治疗组2选本发明片剂(按照实施例2方法制备)治疗急性甲肝、急性乙肝、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎患者共计200例，其中男性100例，女性100例。急性甲肝50例、急性乙肝50例、慢性迁延性肝炎50例和慢性活动性肝炎50例。治疗组3选本发明颗粒剂(按照实施例3方法制备)治疗急性甲肝、急性乙肝、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎患者共计200例，其中男性100例，女性100例。急性甲肝50例、急性乙肝50例、慢性迁延性肝炎50例和慢性活动性肝炎50例。对照组选用海麒舒肝胶囊，由青岛正大海尔制药有限公司生产，治疗急性甲肝、急性乙肝、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎患者共计200例，其中男性100例，女性100例。急性甲肝50例、急性乙肝50例、慢性迁延性肝炎50例和慢性活动性肝炎50例。四、用法用量治疗组1:服用本发明胶囊剂(按照实施例1方法制备)，治疗二个疗程(10天一疗程)，0.2g/粒,一天3次,一次I粒。
治疗组2服用本发明片剂(按照实施例2方法制备)，治疗二个疗程(10天一疗程)，0.3g/粒,一天3次,一次I片。治疗组3服用本发明颗粒剂(按照实施例3方法制备)，治疗二个疗程(10天一疗程)，Sg/粒,一天3次,一次I袋。对照组:海麒舒肝胶囊，由青岛正大海尔制药有限公司生产，治疗二个疗程(10天一疗程)，0.2g/粒，一日3次，一次I粒。五、观察指标:1、安全性检查:(I) 一般体检项目。(2)血、尿、便常规检查。(3)心、肾功能检查。2、疗效性观测:(I)相关症状与体征。(2)肝功能的改变。六、近期疗效评定标准1、急性肝炎:(I)有效:主要症候群消失；肝脾肿大消失或回缩，肝区无明显压痛和叩痛；肝功能检查正常。见症积分减少70%以上。(2)无效:未达有效标准。2、慢性肝炎:(I)有效:主要症候群消失或基本消失；肝脾肿大稳定不变，且无明显压痛及叩痛；肝功能检查正常或原值下降50%以上。见症积分减少70%以上。(2)无效:未达有效标准。七、治疗结果表I本发明治疗组I临床检验疗效评定(n=200)
权利要求
1.一种治疗肝炎的药物组合物，其特征在于，该组合物由下述原料药制成: 昆布提取物1.5-4.5重量份麒麟菜提取物0.5 — 1.5重量份 莱菔子25 - 75重量份旋复花15 - 45重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物由下述原料药制成: 昆布提取物3重量份麒麟菜提取物I重量份 莱菔子50重量份旋复花30重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物由下述原料药制成: 昆布提取物1.7重量份麒麟菜提取物1.3重量份 莱菔子70重量份旋复花17重量份。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物由下述原料药制成: 昆布提取物4.3重量份麒麟菜提取物0.7重量份 莱菔子30重量份旋复花17重量份。
5.如权利要求1-4之一所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物按照常规工艺加入常规辅料制成临床接受的片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或口服液。
6.如权利要求1-4之一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法为:将莱菔子和旋复花加水10 - 20倍量，浸泡24 - 48小时；用文火煎煮I 一 3次，每次煎煮I 一3小时，将药液滤出，收集备用；将滤液浓缩至相对密度为1:1.25 - 1.35的稠膏，将稠膏低温烘烤5 — 15小时，得干膏粉，将干膏粉与昆布提取物和麒麟菜提取物混匀；加入药学上的常规辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂或丸剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法为:将莱菔子和旋复花加水15倍量，浸泡36小时；用文火煎煮2次，第一次煎煮2小时，将药液滤出待用，第二次加入10倍量水，用文火煎煮I小时，将药液滤出待用；合并二次药液过滤，收集滤液；将滤液浓缩至相对密度为1:1.25 - 1.35的稠膏，将稠膏低温烘烤10小时，得干膏粉，将干膏粉与昆布提取物和麒麟菜提取物混匀；与淀粉为1:0.4的重量比加入辅料，制粒，整粒后分装于胶囊中。
8.如权利要求14之一所述的药物组合物在制备治疗治疗肝炎的药物中的应用。
9.如权利要求1 -4之一所述的药物组合物在制备治疗急性甲肝或急性乙肝的药物中的应用。
10.如权利要求1-4之一所述的药物组合物在制备治疗慢性迁延性肝炎或慢性活动性肝炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开一种治疗肝炎的药物组合物及其制备方法，该组合物由昆布提取物、麒麟菜提取物、莱菔子和旋复花组成。本发明药物组合物原料药经过水煎、过滤、浓缩制成临床接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液。本发明药物组合物具有舒肝、护肝和保肝作用，对治疗急性甲肝、急性乙肝、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎等具有良好的治疗作用，效果显著，无毒副作用。
文档编号A61P1/16GK103120711SQ201310053599
公开日2013年5月29日 申请日期2013年2月19日 优先权日2013年2月19日
发明者王明刚, 任莉, 陈阳生 申请人:青岛正大海尔制药有限公司