专利名称：骨化三醇肠溶片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种骨化三醇肠溶片及其制备方法。
背景技术：
骨化三醇(Calcitriol)为白色结晶粉末，对光和空气敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm为111-115°C。它是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用；主要用于骨质疏松症；慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人；手术后自发性及假性甲状旁腺机减退；维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病；银屑病等皮肤病；以及其他维生素D缺乏症。骨化三醇的口服吸收快，3 6小时达高峰，tl/2约3 6小时，经7小时后尿钙浓度增加，单次口服剂量可持续药理活性3 5日。目前，骨化三醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸；剂型比较单调，并且骨化三醇对光和空气敏感，对于普通有机溶剂溶解度较低，软胶囊剂和胶丸的稳定性不好，有效成分含量极低，生物利用度低。骨化三醇肠溶片在现有技术中没有报道，原因是其不能长期稳定存在，且生物利用度不高。
发明内容
研究人员意外发现，制备骨化三醇肠溶片时，适量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能够显著提高制剂中骨化三醇的含量、稳定性和生物利用度，具有预料不到的技术效果，对于药品的临床使用具有重要意义。本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的骨化三醇肠溶片。该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成，其中肠溶包衣层包含重量百分比为10-20%的肠溶材料，片芯由下列重 量百分比的组分制成:骨化三醇 0.0005%
葡甲胺 2.0-4.0%
聚乙二醇 400 1.2-1 8°u 聚乙:醇 6000 15-25% 填充剂 50.0-70.0%
崩解剂 5.0-10.0%
粘合剂适量 润滑剂适量。其优选处方中肠溶包衣层包含重量百分比为15%的肠溶材料，片芯由下列重量百分比的组分制成:
骨化三醇 0.0005%
葡甲胺 3.0%
聚乙二醇400 1.5 %
聚乙.^ 6000 20%
填充剂 60%
崩解剂 8.0%
粘合剂适量 润滑剂适量。进一步地，上述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉和糖粉中的一种或几种。进一步地，上述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。进一步地，上述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或几种。进一步地，上述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。进一步地，上述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种。该肠溶片的制备方法为:
I)称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用；2)取过筛后的粘合剂和肠溶材料分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；4)用40目筛制粒后，50-70°C下干燥30_60min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯；
5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。该肠溶片的制备方法进一步优选为:I)称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；2)取过筛后的粘合剂和肠溶材料分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；4)用40目筛制粒后，60°C下干燥45min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯；5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。本发明的有益效果是:1.该制剂中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量；2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。
具体实施例方式下面结合具体的实施方式，对本发明的技术方案作进一步的说明。实施例1骨化三醇肠溶片1000片的处方为:片芯由下列重量百分比的组分制成:
骨化三醇 1.5mg 葡甲胺 6.0g 聚乙 'M 400 3.6g 聚乙:酚6000 45^
淀粉 210g 羧甲基淀粉钠 15g 预胶化淀粉适量 硬脂酸镁适量，
肠溶包衣层包含重量百分比为10%的醋酸纤维素酞酸酯。制备方法为:I)称取处方量的原辅料，分别过80目筛备用；2)取过筛后的预胶化淀粉和醋酸纤维素酞酸酯分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、淀粉和羧甲基淀粉钠按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；4)用40目筛制粒后，50°C下干燥30min，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片，制得片芯；5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。实施例2骨化三醇肠溶片1000片的处方为:片芯由下列重量百 分比的组分制成:
骨化三醇 1.5mg葡甲胺 12g聚乙二醇400 5 4g聚乙二醇6000 7Sg乳糖 150g
低取代羟丙基纤维素 30g 预胶化淀粉适量 滑石粉适量，肠溶包衣层包含重量百分比为20%的醋酸纤维素苯三酸酯。制备方法为:I)称取处方量的原辅料，分别过120目筛备用；2)取过筛后的预胶化淀粉和醋酸纤维素苯三酸酯分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乳糖和低取代羟丙基纤维素按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；4)用40目筛制粒后，70°C下干燥60min，过20目筛整粒，加入滑石粉混匀后压片，制得片芯；5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。实施例3骨化三醇肠溶片1000片的处方为:
片芯由下列重量百分比的组分制成:
骨化三醇 1.5mg 葡甲胺 9.0g 聚乙二醇400 4.5g 聚乙.JliIi/ 6000 60g 糊精 180g 微晶纤维素 24.0g 聚维酮适量
微粉硅胶适量，肠溶包衣层包含重量百分比为15%的羟丙基纤维素酞酸酯。制备方法为:I)称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；2)取过筛后的聚维酮和羟丙基纤维素酞酸酯分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、糊精和微晶纤维素按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；4)用40目筛制粒后， 60°C下干燥45min，过20目筛整粒，加入微粉硅胶混匀后压片，制得片芯；5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。比较实施例1骨化三醇肠溶片(1000片)片芯由下列重量百分比的组分制成:
权利要求
1.一种骨化三醇肠溶片，其特征在于，该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成，其中肠溶包衣层包含重量百分比为10-20%的肠溶材料，片芯由下列重量百分比的组分制成: 骨化三醇 0.0005% 葡甲胺 2.0-4.0%聚乙二醇 400 1.2-1.8% 聚乙二醇 6000 15-25%填充剂 50.0-70.0%崩解剂 5.0-10.0% 粘合剂适量 润滑剂适量。
2.根据权利要求1所述的骨化三醇肠溶片，其特征在于，所述肠溶包衣层包含重量百分比为15%的肠溶材料，所述片芯由下列重量百分比的组分制成: 骨化三醇 0.0005%葡甲胺 3.0% 聚乙二醇400 1.5% 聚乙二醇6000 20% 填充剂 60.0%崩解剂 8.0% 粘合剂适量 润滑剂适量。
3.根据权利要求1或2所述的骨化三醇肠溶片，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉和糖粉中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的骨化三醇肠溶片，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述的骨化三醇肠溶片，其特征在于，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或几种。
6.根据权利要求1或2所述的骨化三醇肠溶片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉娃胶中的一种或几种。
7.根据权利要求1或2所述的骨化三醇肠溶片，其特征在于，所述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种。
8.权利要求1-7所述的骨化三醇肠溶片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤: 1)称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用； 2)取过筛后的粘合剂和肠溶材料分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液； 3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材； 4)用40目筛制粒后，50-70°C下干燥30-60min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯； 5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
9.权利要求8所述的骨化三醇肠溶片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤: 1)称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用； 2)取过筛后的粘合剂和肠溶材料分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液； 3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材； 4)用40目筛制粒后，60°C下干燥45min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯； 5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
全文摘要
本发明涉及一种骨化三醇肠溶片及其制备方法。该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成，其中肠溶包衣层包含重量百分比为10-20%的肠溶材料，片芯由下列重量百分比的组分制成骨化三醇0.0005%、葡甲胺2.0-4.0%、聚乙二醇4001.2-1.8%、聚乙二醇600015-25%、填充剂50.0-70.0%、崩解剂5.0-10.0%、粘合剂适量和润滑剂适量。该肠溶片中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量，并且提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。
文档编号A61P19/08GK103142536SQ20131009266
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月21日 优先权日2013年3月21日
发明者王明刚, 陈阳生, 任莉 申请人:青岛正大海尔制药有限公司