一个异黄酮衍生物的多靶点作用及其改善学习记忆用途
【专利摘要】本发明公开一个异黄酮衍生物的多靶点作用及其改善学习记忆用途，具体而言公开了了化合物J39136对具有损伤修复和神经保护作用的SIRT1蛋白表达的上调作用；乙、丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用，在安全剂量下可剂量依赖性的抑制细胞乙酰胆碱酯酶活性；保护神经细胞的作用，抑制β-APP的异常表达，减少Aβ1-42分泌；调节神经炎症的作用；动物实验结果证明，J39136毒性较低，可透过血脑屏障，可明显改善东莨菪碱所致的小鼠痴呆，增强学习记忆功能。临床前研究结果提示，J39136有望成为预防和／或治疗学习记忆障碍和阿尔茨海默病的药物。
【专利说明】一个异黄酮衍生物的多靶点作用及其改善学习记忆用途 【技术领域】
[〇〇〇1] 本发明涉及具有双重胆碱酯酶抑制作用、神经细胞保护作用、抗炎作用的天然产 物衍生物，以及该化合物在治疗/预防学习记忆障碍和老年痴呆中的应用。属医药技术领 域。 技术背景
[0002] 阿尔茨海默病（Alzheimer' s disease, AD)是一种以行为、认知和记忆功能障碍 为临床特征的中枢神经系统退行性疾病，其特征性病理变化为：神经元丢失、神经元纤维缠 (neurofibrillary tangles，NFTs)、老年斑（senile plaques，SPs)。65-74 岁人群的 AD 发病率约为3%，75-84岁人群的发病率可上升至19%，而84岁以上人群的AD发病率可高达 47%<^0是老年人群中继心血管病、肿瘤、脑血管病之后的第四大杀手，严重危害老年人群健 康。随着全球人口老龄化趋势日趋严重，如果没有有效的干预措施，2050年全球的AD患者 将达1亿，对医疗体系产生巨大影响。因此、研发相关治疗药物具有重要意义。
[0003] AD的发病机制复杂，遗传和环境等多种因素在其进展过程中发挥作用。根据AD病 变进程中的多种病理生化改变，产生了多种AD病理假说，如胆碱能假说、Αβ假说、铝中毒 假说、胆固醇变化学说、钙离子通道受损假说、炎症反应假说等。根据老年痴呆的病理特征 和发病机制，对于老年痴呆患者采取的治疗途径包括：（1)改善胆碱系统功能的药物。（2) 纠正钙稳态失调和抗氧化的药物。（3)神经营养因子。（4)干扰Αβ形成和沉积的药物。 (5)抗神经细胞凋亡剂。
[0004] 胆碱能系统在学习记忆过程中发挥重要作用。70年代以来的研究表明：AD患者 脑内存在多方面的胆碱能系统功能衰退，从而提出了 AD病因的胆碱能假说（cholinergic hypothesis):中枢胆碱能系统功能障碍导致AD患者的认知减退。根据胆碱能假说，增 强胆碱能系统功能的药物，可用于AD的治疗。通过胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitor，ChEI)提高乙酰胆碱含量，增强胆碱能神经元功能，是目前治疗AD的主要手段。
[0005] 目前临床常用的ChEI多为选择性乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AChE) 抑制剂，可改善患者的认知功能、提高患者及看护人的生活质量。但也存在一定的不良反 应，对重症AD的治疗不理想。丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BuChE)在中枢和 外周均有分布，由于BuChE的生理功能一直不明确，对乙酰胆碱（acetylcholine, ACh)的亲 和力低于AChE。长期以为未被作为AD治疗的靶点。但近年的研究发现BuChE不但可替代 AChE水解ACh，在AD进程中亦有作用，BuChE可视为AD治疗的一个新靶点。
[0006] 研究发现，沉默信息调节因子2相关酶1 (sirtuinl，Sirtl)在哺乳动物脑组织中 高表达，在不同的神经组织结构和生理状态下，其表达水平不一致，提示Sirtl参与神经功 會泛活动调节[Ramadori G et al. Brain SIRT1:anatomical distribution and regulation by energy availability. J Neurosci. 2008, 28(40) :9989-9996 = 5:^1:1 在神经分化发育、 损伤修复、神经保护方面发挥重要作用，Sirtl能抵抗背根神经节轴突华勒（氏）变性，抑制 神经元细胞的Rho激酶表达，增加 α分泌酶活性，促进淀粉样蛋白前体降解，在鼠的CR模 型中也发现高表达的Sirtl能降低β淀粉样蛋白，缓解AD症状[Jun Gao et al.A novel pathway regulates memory and plasticity via SIRTland miR-134. Nature. 2010,466(2 6) :1105-1109..]。因此，高活性的人SIRT1基因表达上调剂将成为新型的发展前景的抗AD 药物。
[0007] 近年来研究表明，小胶质细胞（microglia，MG)在AD神经病理变化中起着"双刃 剑"的作用。一方面，活化的MG可以通过吞噬作用，清除β淀粉样蛋白（amyloid beta protein，Α β )，从而降低Α β对神经元的毒性作用；另一方面，过度活化的MG可产生大量的 炎性介质，如TNF-a UL-Ιβ等，这些炎性介质诱导慢性炎症反应的形成，进而加速AD的发 展和恶化。因此，以MG作为靶标，研究开发与其相关的抗炎药物，对于防治AD具有重要意 % [Teeling JL, Perry VH. Systemic infection and inflammation in acute CNS injury and chronic neurodegeneration:underlying mechanisms. Neuroscience, 2009, 158(3):1 062-1073]〇
[0008] AD发病机制不是单一性的，除胆碱能损伤外，还涉及诸多因素，如神经损伤、神经 炎症，因此单靶点药物很难取得理想的治疗效果，设计和研制具有多靶点作用的药物将成 为对抗AD的有效策略。
【发明内容】
[0009] 本发明要解决的技术问题是，提供如式（I)所示的化合物（J39136)在制备预防和 \或治疗治疗神经退行性疾病药物中的应用
[0010]
【权利要求】
1. 如式（I)所示的化合物在制备预防和\或治疗治疗神经退行性疾病药物中的应用
2. 根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的神经退行性疾病是以学习记忆障碍为 特征的。
3. 根据权利要求1的应用，其特征在于，预防和\或治疗神经退行性疾病是通过上调 SIRT1基因表达，发挥神经损伤修复和神经保护作用。
4. 根据权利要求1的应用，其特征在于，预防和\或治疗神经退行性疾病是通过抑制乙 酰胆碱酯酶活性和\或抑制丁酰胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱的分解，提高乙酰胆碱的含 量。
5. 根据权利要求1的应用，其特征在于，预防和\或治疗神经退行性疾病是通过神经细 胞的损伤保护，改善Α β代谢异常。
6. 根据权利要求1的应用，其特征在于，预防和\或治疗神经退行性疾病是通过调节神 经炎症。
【文档编号】A61K31/453GK104095849SQ201310113150
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月2日 优先权日:2013年4月2日
【发明者】杜冠华, 吴松, 刘艾林, 周丹, 王冬梅, 冯章英, 李莉, 刘前 申请人:中国医学科学院药物研究所